Study of the pleiotropic effect of anticoagulant treatment in critically ill patients

Abstract

Background: Despite advancements in mechanical ventilation protocols, fluid resuscitation and antibiotic treatment and maintenance of homeostatic blood glucose, survival rates in the Intensive Care Units still remain unacceptably low. Sepsis is a major cause of high mortality among critically ill patients. The basic pathophysiology of sepsis is characterized by interaction between coagulation and inflammation. Therefore, agents that ameliorate both may improve outcome. Heparin is such an agent, since, beyond the well – known anticoagulant property, it also exerts immunomodulatory, glycocalyx – protective activity. In fact, the range of the pleiotropic effect of heparin is so wide, that characterizing it solely as an anticoagulant is an underestimation, since it possesses tissue – protective, neuro – protective, nephro – protective, cardiovascular – protective properties and they further exert anti – cancer and anti – metastatic activity, anti – atherosclerotic activity and finally, anti – inflammatory and anti – hepcidin activity. Its strong anti – hepcidin effect is a subject of study that has only just recently been investigated during the past decade, albeit not adequately among humans, even more so among critically ill patients. Hepcidin is the basic regulator of iron homeostasis. The three main sources providing iron bioavailability are dietary absorption, red blood cell recycling and body iron reserve and, even though it is essential for life, it’s also potentially toxic. Excessive hepcidin results to iron decrease, noticed in Iron Refractory Iron Deficiency Anemia, as well as Anemia of Inflammation (or Anemia of Chronic Disease), common in a non-negligible number of degenerative diseases. Heparin’s anti – hepcidin activity seems highly dependent on a high molecular weight. We therefore hypothesized that unfractionated heparin, with its high molecular weight, would effectively repress hepcidin expression amongst critically ill patients. To the best of our knowledge, this is the first study to be conducted on humans.Aim – Objective: To determine whether unfractionated heparin leads to decrease of hepcidin levels in critically ill patients.Design: Prospective, non-invasive, observational study, conducted over the course of October 2017 and December 2019.Setting: A 10-bed Intensive Care Unit (ICU) of the 1st Department of Respiratory Medicine, Sotiria Thoracic Diseases HospitalParticipants: 22 critically ill patients, out of which 16 septic. Inclusion criteria were a hospitalization of at least 5-day duration and administration of unfractionated heparin, prescribed only at the attending physician’s discretion for any reason.Exposures: Administration of unfractionated heparin on the 1st, 2nd and 5th day of hospitalization.Main Outcomes and Measures: Mean hepcidin levels were significantly reduced compared to baseline following the 1st day of heparin administration (p=0.003).Results: Mean patient age (SD) was 72.6 (9.6) years and BMI was 30.1 (6.7) kg/m². Median ICU length of stay was 13 (5.8 – 26,8) days (interquartile range). ICU mortality was 27.3 % (95% confidence interval 17.1 – 47.5) and mean APACHE II score on admission was 24.5 (9.8). Heparin displayed a strong independent negative association with hepcidin (p Conclusions and Relevance: The anti-hepcidin effect of heparins, which has been shown to rely on their molecular weight, was confirmed for the first time in a sample of humans. This may lead to future treatment methods of forms of anemia characterized by an excess of hepcidin, common amongst the critically ill.

Υπόβαθρο: Παρά την πρόοδο στα πρωτόκολλα μηχανικού αερισμού, ενυδάτωσης και στην αντιβιοτική αγωγή, τα ποσοστά επιβίωσης στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας παραμένουν απαράδεκτα χαμηλά. Η σήψη παραμένει ένα μείζον αίτιο υψηλής θνητότητας μεταξύ των βαρέως πασχόντων ασθενών. Η βασική παθοφυσιολογία της σήψης χαρακτηρίζεται από αλληλεπίδραση μεταξύ πηκτικότητας και φλεγμονής. Οπότε, παράγοντες που μετριάζουν και τα δύο πιθανόν να βελτιώνουν τα αποτελέσματα. Η ηπαρίνη είναι ένας τέτοιος παράγοντας, αφού, πέρα από την ευρύτατα γνωστή αντιπηκτική της ιδιότητα, επίσης ασκεί ανοσοτροποποιητική δράση και προστατεύει το γλυκοκάλυκα. Για την ακρίβεια, το εύρος της πλειοτροπικής δράσης των ηπαρινών είναι τόσο εκτεταμένο, που ο χαρακτηρισμός τους αποκλειστικά ως αντιπηκτικά είναι υποτίμηση, καθώς κατέχουν ιστο-προστατευτικές, νευρο-προστατευτικές, νεφρο-προστατευτικές, καρδιο-προσταευτικές ιδιότητες και επιπλέον ασκούν αντι-καρκινική, αντι-μεταστατική, αντι-αθηρωτική και τέλος, αντι-φλεγμονώδη και anti-hepcidin δράση. Η ισχυρή anti-hepcidin ιδιότητα της ηπαρίνης είναι ένα αντικείμενο μελέτης το οποίο μόλις πρόσφατα έχει ερευνηθεί κατά την τελευταία δεκαετία, μολονότι όχι επαρκώς σε ανθρώπους, πόσο δε μάλλον σε βαρέως πάσχοντες. Η hepcidin είναι ο βασικός ρυθμιστής της ομοιόστασης του σιδήρου. Οι τρεις κύριες πηγές διαθεσιμότητας σιδήρου είναι η διαιτητική πρόσληψη, η ανακύκλωση ερυθροκυττάρων και οι σωματικές αποθήκες σιδήρου και παρότι ο σίδηρος είναι ουσιώδης για τη ζωή, είναι επίσης δυνητικά τοξικός. Η περίσσεια της hepcidin οδηγεί σε μείωση των επιπέδων σιδήρου, όπως παρατηρείται στη Σιδηροπενική Αναιμία την Ανθεκτικη στη Θεραπεία με Σίδηρο (IRIDA), καθώς και στην Αναιμία της Φλεγμονής (ή Αναιμία της Χρόνιας Νόσου), κοινές σε έναν αξιοσημείωτο αριθμό εκφυλιστικών νόσων. H anti-hepcidin δράση της ηπαρίνης φαίνεται να εξαρτάται σε ένα μεγάλο βαθμό από ένα υψηλό μοριακό βάρος. Υποθέσαμε λοιπόν ότι η μη – κλασματοποιημένη ηπαρίνη, με το μεγάλο μοριακό της βάρος, θα μείωνε αποτελεσματικά την έκφραση της hepcidin μεταξύ των βαρέως πασχόντων ασθενών. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που διεξήχθη σε ανθρώπους.Σκοπός: Να διευκρινιστεί αν η μη – κλασματοποιημένη ηπαρίνη επιφέρει μείωση των επιπέδων της hepcidin στους βαρέως πάσχοντες ασθενείς.Σχεδιασμός: Προοπτική, μη – επεμβατική μελέτη παρατήρησης, διεξαχθείσα κατά την περίοδο του Οκτωβρίου 2017 μέχρι Δεκέμβριο 2019.Περιβάλλον: Μονάδα Εντατικής Θεραπείας 10 κλινών της Α’ Πανεπιστημιακής Πνευμονολογικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Νοσημάτων Θώρακος «Η Σωτηρία».Συμμετέχοντες: 22 βαρέως πάσχοντες ασθενείς, εκ των οποίων οι 16 ήταν σηπτικοί. Κριτήρια εκλογής ήταν νοσηλεία διάρκειας τουλάχιστον πέντε ημερών και χορήγηση μη – κλασματοποιημένης ηπαρίνης, χορηγηθείσας μόνο κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού για οποιονδήποτε λόγο.Έκθεση: Χορήγηση μη – κλασματοποιημένης ηπαρίνης στην 1η, 2η και 5η ημέρα νοσηλείας.Κύριο Αποτέλεσμα και Μετρήσεις: Τα μέσα επίπεδα της hepcidin ήταν σημαντικά μειωμένα σε σχέση με τα επίπεδα πριν την έναρξη θεραπείας έπειτα ήδη από την 1η ημέρα χορήγησης ηπαρίνης (p=0.003).Αποτελέσματα: Η μέση ηλικία των ασθενών (SD) ήταν 72.6 (9,6) έτη και το BMI ήταν 30,1 (6,7) kg/m². Η μέση διάρκεια νοσηλείας στη ΜΕΘ ήταν 13 (5,8 – 26,8) ημέρες (διατερταμοριακό εύρος). Η θνητότητα εντός της ΜΕΘ ήταν 27,3% (95% confidence interval 17,1 – 47,5) και το μέσο APACHE II σκορ κατά την εισαγωγή ήταν 24,5 (9,8). Η ηπαρίνη επέδειξε μια ισχυρή ανεξάρτητη αρνητική συσχέτιση με τη hepcidin (pΣυμπεράσματα και Σχετικότητα: Η αντι – hepcidin ιδίοτητα των ηπαρινών, η οποία έχει δείξει ότι συναρτάται με το μοριακό τους βάρος, επιβεβαιώθηκε για πρώτη φορά σε ένα δείγμα ασθενών αποτελούμενο αποκλειστικά από ανθρώπους. Αυτό ενδέχεται να οδηγήσει σε μελλοντικές θεραπευτικές μεθόδους τύπων αναιμίας που χαρακτηρίζονται από περίσσεια hepcidin, κοινές μεταξύ των βαρέως πασχόντων.