APPLICATION OF DRUG DESIGN METHODS FOR INDUCING NERVE GROWTH FACTOR BIOSYNTHESIS

Abstract

THE CLINICAL POTENTIAL OF NERVE GROWTH FACTOR (NGF) AS A THERAPEUTIC AGENT FOR ALZHEIMER'S DISEASE IS UNDERMINED BY ITS INABILITY TO CROSS THE BLOOD BRAIN BARRIER. THE ALTERNATIVE OF UP-REGULATING NGF IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM (CNS) BY NGF-INDUCING COMPOUNDS SEEMS MORE PROMISING, AND DELIVERY OF SUCH AGENTS TO THE BRAIN IS THEREFORE OF GREAT INTEREST. AN INTEGRATED APPROACH, USING DRUG DESIGN METHODS (SITE-SPECIFIC DELIVERY, ISOSTERIC SUBSTITUTION, AND STUDYOF QUANTITATIVE STRUCTURE ACTIVITY RELATIONSHIPS), WAS UNDERTAKEN TO 1) EFFECTIVELY STIMULATE NGF BIOSYNTHESIS IN THE CNS BY PERIPHERAL ADMINISTRATION OF ABRAIN-TARGETED CHEMICAL DELIVERY SYSTEM (CDS) OF A KNOWN INDUCER, 4-METHYLCATECHOL (4MC), 2) PRODUCE NOVEL NGF-INDUCING COMPOUNDS, AND 3) ELUCIDATE THE MECHANISM OF ACTION OF CATECHOL DERIVATIVES AS NGF-INDUCERS. BRAIN-TARGETED CDSS FOR 4MC BASED ON THE DIHYDROPYRIDINE <--> PYRIDINIUM REDOX REACTION WERE DESIGNED AND SYNTHESISED, AS WELL AS A NOVEL BRAIN-TARGETED CATECHOL DERIVATIVE. INVITRO STABILITY STUDIES AND IN VIVO DISTRIBUTION STUDIES IN RATS SUCCESSFULLY DEMONSTRATED THE FEASIBILITY OF SUSTAINED DELIVERY OF 4MC AND DERIVATIVE TO THE RAT BRAIN AFTER PERIPHERAL ADMINISTRATION OF THE CORRESPONDING DIHYDROPYRIDINE CHEMICAL DELIVERY SYSTEMS, AND RAPID PERIPHERAL ELIMINATION TO ASSURE MINIMAL PERIPHERAL SIDE EFFECTS OF THE BIOACTIVE COMPOUNDS. MOREOVER, THE 4MC-CDS EVOKED A 1.8-FOLD INCREASE IN NGF MRNA IN THE HIPPOCAMPAL REGION OF THE RAT BRAIN. BIOISOSTERS OF 4MC WERE SYNTHESISED AND EVALUATED FOR IN VITRO NGF-INDUCING ACTIVITY IN TWO CELL LINES. (ABSTRACT TRUNCATED)

Η ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΝΕΥΡΩΝΩΝ (NERVE GROWTH FACTOR-NGF)ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΥ ΜΕΣΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΝΟΣΟ ΤΟΥ ALZHEIMER ΠΑΡΕΜΠΟΔΙΖΕΤΑΙ ΑΠΟ ΤΗΝ ΑΝΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΤΟΥ ΝΑ ΔΙΑΒΕΙ ΤΟ ΑΙΜΑΤΟΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΦΡΑΓΜΟ. Η ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΠΡΟΣ ΤΑ ΑΝΩ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΟΥ NGF ΣΤΟ ΚΝΣ ΑΠΟ ΕΝΩΣΕΙΣ ΠΟΥ ΕΠΑΓΟΥΝ ΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΟΥ, ΔΕΙΧΝΕΙ ΝΑ ΥΠΟΣΧΕΤΑΙ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΑ, ΚΑΙ Η ΣΤΟΧΕΥΣΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΤΕΤΟΙΩΝ ΕΝΩΣΕΩΝ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟ ΚΑΘΥΣΤΑΤΑΙ ΕΠΟΜΕΝΩΣ ΠΟΛΥ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ. ΜΙΑ ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ, ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΩΝΤΑΣ ΜΕΘΟΔΟΥΣ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΥ ΦΑΡΜΑΚΩΝ (ΕΚΛΕΚΤΙΚΗ ΣΕ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΕΝΗΠΕΡΙΟΧΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΚΑΙ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗ, ΙΣΟΣΤΕΡΗΣ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ, ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΗ ΠΟΣΟΤΙΚΗΣ ΣΧΕΣΗΣ ΔΟΜΗΣ ΔΡΑΣΗΣ) ΔΙΕΚΠΕΡΑΙΩΘΗΚΕ ΓΙΑ ΤΗΝ 1) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΕΠΑΓΩΓΗ ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗΣ ΤΟΥ NGF ΣΤΟ ΚΝΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΧΗΜΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟ (CDS) ΓΝΩΣΤΟΥ ΕΠΑΓΩΓΕΑ, ΤΗΣ 4-ΜΕΘΥΛΟΚΑΤΕΧΟΛΗΣ, 2) ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΝΕΩΝ ΕΝΩΣΕΩΝ ΕΠΑΓΩΓΕΩΝ ΤΟΥ NGF, 3) ΔΙΕΥΚΡΙΝΙΣΗ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΚΑΤΕΧΟΛΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΩΓΩΝ ΩΣ NGF-ΕΠΑΓΩΓΕΙΣ. ΧΗΜΙΚΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ ΑΠΟΔΕΣΜΕΥΣΗΣ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟΤΗΣ 4- ΜΕΘΥΛΟΚΑΤΕΧΟΛΗΣ, ΒΑΣΙΣΜΕΝΑ ΣΤΗ ΟΞΕΙΔΟΑΝΑΓΩΓΙΚΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΔΙΥΔΡΟΠΥΡΙΔΙΝΗ <--> ΠΥΡΙΔΙΝΙΟΥ ΑΛΑΣ, ΣΧΕΔΙΑΣΤΗΚΑΝ ΚΑΙ ΣΥΝΤΕΘΗΚΑΝ, ΟΠΩΣ ΕΠΙΣΗΣ ΚΑΙ ΝΕΟ ΚΑΤΕΥΘΥΝΟΜΕΝΟ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟ ΚΑΤΕΧΟΛΙΚΟ ΠΑΡΑΓΩΓΟ. (ΠΕΡΙΚΟΠΗ ΠΕΡΙΛΗΨΗΣ)