Νευροπροστατευτικές ενώσεις με αντιοξειδωτικές και σιδηροδεσμευτικές ιδιότητες

Abstract

In the last two decades, an intense scientific interest has developed regarding neurodegenerative diseases of the Central Nervous System. Degenerative diseases of the Central Nervous System such as Parkinson's, Alzheimer's, Huntington's, Batten's and Pick's, multiple sclerosis, dementia with Lewy bodies, amyotrophic lateral sclerosis, now affect a significant proportion of the population of modern Western societies, which is expected to increase in the coming years as the average life expectancy increases. The most characteristic feature of neurodegenerative diseases is the generation of free radicals, therefore oxidative stress. Oxidative stress is responsible for the dysfunction or death of nerve cells thereby contributing to the pathogenesis of acute and chronic diseases and can be described as a "disturbance in the balance of pro-oxidant and anti-oxidant compounds, with a bias towards pro-oxidants", thereby potentially causing damage to the cell/organism. Additionally, neurodegenerative diseases have been linked to dysfunction in iron metabolism. Iron can increase the production of free radicals through the Fenton reaction, causing oxidative stress. The aim of this thesis was the design and synthesis of new neuroprotective compounds with antioxidant and iron-chelating activity. In particular, the design of new compounds was based on the two important strategies of Medicinal Chemistry: the development of hybrid drugs and bioisosteric substitution. The data that were taken into account for the design of the new chroman/catechol hybrids, substituted at position 2 or 5 of the benzopyran ring of vitamin E as well as tropolone analogs substituted at position 7, were: a) the strong antioxidant and neuroprotective activity displayed by the vitamin E (or tocopherol) and b) the antioxidant and iron-binding activity of polyphenols and tropolones. New chroman/catechol hybrids were designed and synthesized, in which the amide bond in position 2 or 5 of the benzopyran ring of the first generation compounds (these were amide analogs), was replaced by heterocyclic five-membered rings, which are bioisosteres of amide bond, such as 1,2,4 and 1,3,4-oxadiazoles, 1,2,3-triazoles, isoxazole analogs, tetrazole analogs. 7-Substituted tropolone derivatives whose substituents contain nitrogen-containing aliphatic, heterocyclic rings were also designed and synthesized. The new hybrid analogs were studied for their cytoprotective and neuroprotective activity in HT22 cells under glutamate-induced oxidative stress. HT22 cells do not express functional ionotropic glutamic acid receptors, so they show cytotoxicity only due to oxidative stress and not due to stimulation. The new analogs showed strong neuroprotective activity with antioxidant and iron-binding properties.

Τις δύο τελευταίες δεκαετίες έχει αναπτυχθεί έντονο επιστημονικό ενδιαφέρον στις προηγμένες κοινωνίες του δυτικού κόσμου σχετικά με τις νευροεκφυλιστικές παθήσεις του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος. Οι εκφυλιστικές ασθένειες του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος όπως είναι η νόσος Parkinson, Alzheimer, Huntington, Batten και Pick, η σκλήρυνση κατά πλάκας, η άνοια με σωματίδια Lewy, η αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση, προσβάλλουν πλέον ένα σημαντικό ποσοστό του πληθυσμού των σύγχρονων δυτικών κοινωνιών, το οποίο πρόκειται να αυξηθεί τα προσεχή χρόνια, αφού ο μέσος όρος ζωής αυξάνεται. Το πιο χαρακτηριστικό γνώρισμα των νευροεκφυλιστικών παθήσεων είναι η παρουσία ελευθέρων ριζών, επομένως και του οξειδωτικού στρες. Το οξειδωτικό στρες είναι υπεύθυνο για τη δυσλειτουργία ή το θάνατο των νευρικών κυττάρων συμβάλλοντας με αυτόν τον τρόπο στην παθογένεση οξέων και χρόνιων νόσων και μπορεί να περιγραφεί ως μια «διαταραχή στην ισορροπία προ-οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών ενώσεων, με κατεύθυνση προς τα προ-οξειδωτικά», επιφέροντας έτσι δυνητική καταστροφή στο κύτταρο/οργανισμό. Επιπρόσθετα οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις έχουν συνδεθεί άρρηκτα με δυσλειτουργία στο μεταβολισμό του σιδήρου. Ο σίδηρος μπορεί να αυξήσει την παραγωγή ελευθέρων ριζών μέσω της αντίδρασης Fenton, προκαλώντας οξειδωτικό στρες. Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων νευροπροστατευτικών ενώσεων με αντιοξειδωτική και σιδηροδεσμευτική δράση. Συγκεκριμένα, ο σχεδιασμός των νέων ενώσεων βασίστηκε στις δύο σημαντικές στρατηγικές της Φαρμακευτικής Χημείας: την ανάπτυξη υβριδικών φαρμάκων και τη βιοισοστερική αντικατάσταση. Τα δεδομένα τα οποία λήφθηκαν υπόψη για τον σχεδιασμό νέων υβριδικών αναλόγων χρωμανίου και κατεχόλης υποκατεστημένα στη θέση 2 ή 5 του βενζοπυρανικού δακτυλίου της βιταμίνης Ε καθώς και ανάλογα της τροπολόνης υποκατεστημένα στη θέση 7, ήταν α) η ισχυρή αντιοξειδωτική και νευροπροστατευτική δράση που εμφανίζει η βιταμίνη Ε (ή τοκοφερόλη) και β) η αντιοξειδωτική και σιδηροδεσμευτική δράση πολυφαινολών και τροπολονών. Σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν νέα ανάλογα χρωμανίου και κατεχόλης στα οποία ο αμιδικός δεσμός στη θέση 2 ή 5 ή αιθυλο ομάδα στη θέση 5 του βενζοπυρανικού δακτυλίου των ενώσεων της πρώτης γενιάς (πρόκειται για αμιδικά ανάλογα), αντικαταστάθηκε από ετεροκυκλικούς πενταμελείς δακτυλίους, οι οποίοι είναι βιοισοστερή του αμιδικού δεσμού, όπως 1,2,4 και 1,3,4-οξαδιαζόλια, 1,2,3-τριαζόλια, ισοξαζολικά ανάλογα, τετραζολικά ανάλογα. Επίσης σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν 7-υποκατεστημένα παράγωγα της τροπολόνης των οποίων οι υποκαταστάτες εμπεριέχουν αζωτούχους αλειφατικούς, ετεροκυκλικούς δακτυλίους. Τα νέα υβριδικά ανάλογα μελετήθηκαν ως προς την κυτταροπροστατευτική και νευροπροστατευτική τους δράση σε κύτταρα ΗΤ22 σε συνθήκες οξειδωτικού στρες. Τα κύτταρα ΗΤ22 είναι μετασχηματισμένα νευρικά κύτταρα που δεν εκφράζουν λειτουργικούς ιονοτροπικούς υποδοχείς γλουταμικού οξέος, ώστε εμφανίζουν κυτταροτοξικότητα μόνο λόγω οξειδωτικού στρες και όχι λόγω διέγερσης. Τα νέα ανάλογα παρουσίασαν ισχυρή νευροπροστατευτική δράση με αντιοξειδωτική και σιδηροδεσμευτική ιδιότητα.