Βελτιστοποίηση της θεραπείας με βιολογικούς παράγοντες σε ασθενείς με ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου

Abstract

Treatment optimization and tight control have been suggested as important parameters in the management of patients with Inflammatory Bowel Disease (IBD). Towards this direction, the often use of colonoscopy as well as various biomarkers have been suggested.The aim of this thesis is to investigate potential serum or fecal biomarkers,that could reliably, accurately and objectively predict disease activity, assisting the treatment optimization strategy. In this way, a documented, and not only a clinically guided (empirical) approach is applied in treatmentoptimization preserving both drug survival and patient safety.The measurement of infliximab trough levels (IFX-TLs) and antibodies to infliximab (Abs) has been suggested as an important parameter for the optimization of treatment in patients with IBD. In the first part of the thesis we aimed to estimate the patterns overtime of IFX-TLs and Abs in IBD patients on maintenance treatment with IFX. In two consecutive measurements, taken 10 months apart, IFX-TLs showed significantly decreasing patterns associated with an increase of CRP values. This observation may be suggestive of an impending loss of response and highlights the need for treatment intensification when detected. In fact 3 years later upon recording of all treatment modifications made during this period in the same patient group we retrospectively found that the decrease in IFX-TLs was more evident in those who eventually needed treatment optimization (based on clinical, laboratory and endoscopic criteria) in the years to follow than those that did not.Fecal calprotectin (FC) is also a valuable tool with widespread use in IBD demonstrating a favorable positive correlation with disease endoscopic activity. Recently, in support of self-monitoring strategies and distance medicine, smartphone-based home FC tests have been developed showing highaccuracy and good correlation with laboratory ELISA FC measurements. We aimed to compare FC home test with other biomarkers as for their association with endoscopic activity in IBD patients under maintenance treatment with adalimumab. FC home test performed better than all serum biomarkers in predicting endoscopic activity.In conclusion, this thesis describes how the use of inflammatory markers, drug levels and antidrug antibody levels help to optimize the outcome of anti-TNFα therapy in patients with IBD.

Η στενότερη παρακολούθηση των ασθενών με Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσους του Εντέρου (ΙΦΝΕ) και η βελτιστοποίηση της αγωγής τους επιβάλλεται από το γεγονός ότι οι ασθενείς δεν ρυθμίζονται επαρκώς μόνο βάση των κλινικών συμπτωμάτων. Προς την κατεύθυνση αυτήχρησιμοποιούμε την κολονοσκόπηση σαν εξέταση εκλογής αλλά και άλλους εναλλακτικούς αυτής έμμεσους δείκτες που αντανακλούν την ενεργότητα της νόσου τους λεγόμενους βιοδείκτες. Στόχος της παρούσας διατριβής είναι να διερευνήσει πιθανούς βιοδείκτες, η χρήση των οποίων θα μπορούσε να βοηθήσει στην αξιόπιστη και αντικειμενική εκτίμηση του φλεγμονώδους φορτίου και οι οποίοι θα συνεισφέρουν στη βελτιστοποίηση της θεραπείας σε ασθενείς με ΙΦΝΕ. Με τον τρόπο αυτό επιδιώκεται η τεκμηριωμένη, και όχι μόνο η κλινικά καθοδηγούμενη (εμπειρική), τροποποίηση της θεραπείας διαφυλάττοντας τόσο τα φάρμακα όσο και την ασφάλεια του ασθενή. Η μέτρηση των κυκλοφορούντων επιπέδων του infliximab (IFX-TLs) και των αντισωμάτων έναντι αυτού (Abs) έχει προταθεί σαν σημαντική παράμετρος ρύθμισης της θεραπείας στις ΙΦΝΕ. Στο πρώτο σκέλος της διδακτορικής διατριβής σκοπός ήταν να εκτιμηθεί η αξία των διαδοχικών μετρήσεων των IFX-TLs και Abs στον ορό ασθενών με ΙΦΝΕ υπό αγωγή συντήρησης με IFX. Σε διαδοχικές μετρήσεις που έγιναν με μεσοδιάστημα 10 μηνών τα IFX-TLs παρουσίασαν σημαντική μείωση γεγονός που βρέθηκε να συνοδεύεται με αύξηση των τιμών της CRP. Αυτή η παρατήρηση μπορεί να αποτελεί οιωνό επικείμενης απώλειας της ανταπόκρισης του φαρμάκου και υποδηλώνει την ανάγκη πιθανής εντατικότερης θεραπείας για αποτελεσματικότερο έλεγχο της νόσου όταν εντοπίζεται. Η διαπίστωση αυτή επιβεβαιώθηκε 3 έτη μετά σε καταγραφή όλων των τροποποιήσεων που χρειάστηκε να γίνουν στο διάστημα αυτό στην ίδια ομάδα ασθενών. Φάνηκε αναδρομικά ότι η πτώση στις τιμές των IFX-TLs ήταν πιο έκδηλη σε αυτούς που τελικά χρειάστηκαν βελτιστοποίηση της θεραπείας (βάση κλινικών, εργαστηριακών και ενδοσκοπικών κριτηρίων) στα χρόνια που ακολούθησαν σε σχέση με αυτούς που τελικά δεν χρειάστηκε κάποιου είδους αλλαγή. Η καλπροτεκτίνη κοπράνων (FC) αποτελεί έναν εξίσου αξιόλογο βιοδείκτη με ευρεία χρήση στις ΙΦΝΕ και υπάρχει σημαντική συσχέτιση των τιμών της με την ενδοσκοπική δραστηριότητα της νόσου. Τα τελευταία χρόνια έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται η κατ’οίκον μέτρησή της, μέθοδος γρήγορη με αποδεδειγμένη αξιοπιστία αφού έχει δείξει υψηλή ακρίβεια και καλή συσχέτιση με τις αντίστοιχες εργαστηριακές δοκιμασίες. Επιδιώξαμε στο δεύτερο σκέλος της διατριβής να εκτιμήσουμε τη διαγνωστική ικανότητα της κατ’οίκον μετρούμενης FC να προβλέπει την ενδοσκοπικά ενεργό νόσο και να τη συγκρίνουμε με άλλους βιοδείκτες ορού σε ασθενείς υπό θεραπεία συντήρησης με adalimumab. Aποδείχθηκε ότι η κατ’οίκον μετρούμενη FC αποδίδει καλύτερα σε σχέση με τους βιοδείκτες ορού στην πρόβλεψη της ενδοσκοπικά ενεργού νόσου. Συμπερασματικά, οι μελέτες αυτές αναδεικνύουν πώς η χρήση των κυκλοφορούντων επιπέδων των αντι-ΤΝFα, των αντισωμάτων έναντι αυτών και της κατ’οίκον μετρούμενης καλπροτεκτίνης κοπράνων βοηθούν στη βελτιστοποίηση του αποτελέσματος της θεραπείας των αντιTNFα στους ασθενείς με ιδιοπαθή φλεγμονώδη νόσο του εντέρου.