Ανάπτυξη συνθετικής μεθοδολογίας και σύνθεση ενώσεων με αντιφλεγμονώδη και αντικαρκινική δράση

Abstract

In the present thesis, the improvement of the plasma stability of a pre-existant and potent inhibitor of cytosolic phospholipase A2 that had been synthesized by our laboratory as part of the development of a methodology for the synthesis of 2-oxoesters, was carried out. More specifically, two new inhibitors were synthesized, which had an extra methyl group each time, right or left of the oxoester group.The possibility of using castor oil as a starting material for the synthesis of a series of compounds with possible biological activity was studied, including new fatty acid esters of hydroxy fatty acids. Subsequently, the conversion of olive oil into useful organic molecules, such as nonanal and nonanoic acid, after a photochemical oxidative cleavage, was studied. This way a sustainable protocol for the production of useful organic molecules from olive oil was developed.A ‘’green’’ and an environmentally friendly photochemical protocol for the oxidation of aldehydes into carboxylic acids has also been developed, using either LED irradiation or sunlight, without the need of any photocatalyst.Finally, a series of nitro fatty acids was synthesized, either with a regioselective outcome or in a 1:1 mixture of topoisomers, in order to study their cytotoxic activity against cancer cell lines. As an extension of our research in the field of nitroalkenes, we developed a series of novel peptide nitroalkenes as inhibitors of the main protease of SARS-CoV-2, which is responsible for the COVID-19 pandemic.

Στο πλαίσιο της παρούσας διδακτορικής διατριβής πραγματοποιήθηκε η βελτίωση της σταθερότητας στο πλάσμα του αίματος ενός ισχυρού αναστολέα της κυτοσολικής φωσφολιπάσης Α2, που είχε συντεθεί στο παρελθόν από το εργαστήριο μας στα πλαίσια ανάπτυξης μεθοδολογίας για την σύνθεση 2-οξοεστέρων. Πιο συγκεκριμένα, πραγματοποιήθηκε η σύνθεση δύο νέων αναστολέων, οι οποίοι φέρουν ένα επιπλέον μεθύλιο κάθε φορά, εκατέρωθεν της οξοεστερικής ομάδας.Μελετήθηκε η δυνατότητα χρήσης του καστορελαίου ως αρχική ύλη για την σύνθεση μιας σειράς ενώσεων με πιθανή βιολογική δράση, συμπεριλαμβανομένων νέων εστέρων λιπαρών οξέων με υδρόξυ λιπαρά οξέα. Στην συνέχεια, μελετήθηκε η μετατροπή του ελαιολάδου σε χρήσιμα οργανικά μόρια, όπως είναι η εννεανάλη και το εννεανοϊκό οξύ, μετά από φωτοχημική οξειδωτική διάσπαση. Με τον τρόπο αυτό αναπτύχθηκε ένα αειφόρο πρωτόκολλο παραγωγής χρήσιμων οργανικών μορίων από το ελαιόλαδο.Επίσης, αναπτύχθηκε ένα ‘’πράσινο’’ και φιλικό προς το περιβάλλον φωτοχημικό πρωτόκολλο οξείδωσης αλδεϋδών προς καρβοξυλικά οξέα, χρησιμοποιώντας είτε LED ακτινοβολία, είτε ηλιακό φώς, χωρίς να είναι απαραίτητη η χρήση κάποιου φωτοκαταλύτη.Τέλος, συντέθηκε μια σειρά από νίτρο λιπαρά οξέα, είτε τοποεκλεκτικά, είτε ως μίγμα 1:1 τοποϊσομερών, προκειμένου να ελεγχθεί η κυτταροτοξική τους δράση κατά καρκινικών σειρών. Ως επέκταση του προηγούμενου ερευνητικού πεδίου των νιτροαλκενίων, αναπτύχθηκαν καινοτόμοι, πεπτιδικής φύσεως αναστολείς της κύριας πρωτεάσης του SARS-CoV-2, που φέρουν μια ακραία ομάδα νιτροαλκενίου, στο άκρο της πεπτιδικής αλυσίδας.