Computer-aided genetic analysis of complex disease

Abstract

The present thesis is concerned with the analysis of complex disease and the presentation of two automated tools to aid in such analyses. Existing methods for detection of association and linkage are presented, including an overview of the Transmission Disequilibrium Test (TDT). The first tool, a method called the WHM test, was developed to detect association between a disease and a chromosomal region as a tool for localizing disease genes. The method assigns weights to whole haplotypes (i.e. alleles at several nearby loci), and applies a TDT test on various functions of the weights. These functions are described as variations of the WHM test, in detail. The WHM test is compared to the TDT in terms of similarities and differences and a brief mathematical description is presented. Software testing results are presented, as well as the application of the corresponding software for the WHM test to rheumatoid arthritis patient data and to simulated population data. The results are examined and explained giving an outline of the strengths and limitations of the novel method. The power of this method compared to the TDT with Bonferroni correction is considered for both the rheumatoid arthritis data and the simulated data. A program called RECSIM, which simulates the passage of chromosomes through a genealogy, has been developed, together with an analytical tool (INDSTATS) in order to examine issues related to identity by descent (IBD). The main program keeps a record of the precise location of recombination events and the chromosomal constitution of individuals in a given genealogy, while the INDSTATS tool compares a specified number of chromosomes in terms of number and length of regions where alleles shared IBD are observed. The tool is compared to existing methods used in the analysis of pedigrees. Its function is explained and its uses outlined. The main conclusions of this research are that the power of the novel WHM tests is dependent on the relationship between the disease model and the underlying linkage disequilibrium in the population. Results and extensive analysis and interpretation have been presented for both the scenarios that yield high and low power for the WHM. The novel method is favored when the linkage disequilibrium model does not undermine disease allele associations. With this in mind, further research is required to find mechanisms by which to adjust the WHM according to the models for linkage disequilibrium and disease.

Η παρούσα διατριβή αφορά στην ανάλυση σύνθετων ασθενειών και την παρουσίαση δύο αυτοματοποιημένων εργαλείων για την ενίσχυση των αναλύσεων αυτών. Παρουσιάζονται οι υπάρχουσες μέθοδοι ανίχνευσης της συσχέτισης και της σύνδεσης, συμπεριλαμβανομένης μιας επισκόπησης του ελέγχου Διαταραχής Ισορροπίας της Μετάδοσης (TDT). Το πρώτο εργαλείο, μια μέθοδος που ονομάζεται έλεγχος WHM, αναπτύχθηκε για την ανίχνευση συσχέτισης μεταξύ μιας ασθένειας και μιας χρωμοσωμικής περιοχής ως εργαλείο για τον εντοπισμό των γονιδίων της νόσου. Η μέθοδος αποδίδει σταθμά σε ολόκληρους απλότυπους (δηλ. αλληλόμορφα σε πολλούς κοντινούς τόπους) και εφαρμόζει έλεγχο TDT σε διάφορες συναρτήσεις των σταθμών. Αυτές οι συναρτήσεις περιγράφονται λεπτομερώς ως παραλλαγές του ελέγχου WHM. Ο έλεγχος WHM συγκρίνεται με το TDT ως προς τις ομοιότητες και τις διαφορές, και παρουσιάζεται μια σύντομη μαθηματική περιγραφή. Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των δοκιμών λογισμικού, καθώς και η εφαρμογή του αντίστοιχου λογισμικού για τον έλεγχο WHM σε δεδομένα ασθενών ρευματοειδούς αρθρίτιδας και σε προσομοιωμένα δεδομένα πληθυσμού. Τα αποτελέσματα εξετάζονται και εξηγούνται δίνοντας μια περιγραφή των πλεονεκτημάτων και των περιορισμών της νέας μεθόδου. Η ισχύς αυτής της μεθόδου σε σύγκριση με το TDT με διόρθωση Bonferroni λαμβάνεται υπόψη τόσο για τα δεδομένα ρευματοειδούς αρθρίτιδας όσο και για τα προσομοιωμένα δεδομένα. Έχει αναπτυχθεί ένα πρόγραμμα που ονομάζεται RECSIM, το οποίο προσομοιώνει τη διέλευση των χρωμοσωμάτων μέσω μιας γενεαλογίας, μαζί με ένα εργαλείο ανάλυσης (INDSTATS), ώστε να εξεταστούν ζητήματα που σχετίζονται με την «ταυτότητα λόγω καταγωγής» (IBD). Το κύριο πρόγραμμα καταγράφει την ακριβή θέση των συμβάντων επανασυνδυασμού και τη χρωμοσωμική σύνθεση των ατόμων σε μια δεδομένη γενεαλογία, ενώ το εργαλείο INDSTATS συγκρίνει έναν συγκεκριμένο αριθμό χρωμοσωμάτων ως προς το πλήθος και το μήκος των περιοχών όπου παρατηρούνται αλληλόμορφα κοινά IBD. Το εργαλείο συγκρίνεται με τις υπάρχουσες μεθόδους που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση γενεαλογιών. Η λειτουργία του εξηγείται και περιγράφονται οι χρήσεις του. Τα κύρια συμπεράσματα αυτής της έρευνας είναι ότι η ισχύς των νέων ελέγχων WHM εξαρτάται από τη σχέση του μοντέλου της νόσου με την υποκείμενη διαταραχή ισορροπίας σύνδεσης των γόνων στον πληθυσμό. Παρουσιάζονται αποτελέσματα και εκτεταμένη ανάλυση και ερμηνεία και για τα δύο σενάρια που αποδίδουν υψηλή και χαμηλή ισχύ για τον WHM. Η νέα μέθοδος ευνοείται όταν το μοντέλο διαταραχής ισορροπίας σύνδεσης των γόνων δεν υπονομεύει τις συσχετίσεις των αλληλόμορφων της νόσου. Έχοντας αυτό κατά νου, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την εξεύρεση μηχανισμών προσαρμογής του WHM σύμφωνα με τα μοντέλα για τη διαταραχή ισορροπίας σύνδεσης των γόνων και τη νόσο.