Τικαγκρελόρη έναντι κλοπιδογρέλης και επαναφόρτισης με τικαγκρελόρη σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST διαστήματος: μία φαρμακοδυναμική μελέτη

Abstract

BACKGROUND In patients undergoing primary percutaneous coronary intervention (PPCI) in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial, ticagrelor compared with clopidogrel reduced death from vascular causes, myocardial infarction, or stroke in consistence with the overall trial results. Among patients allocated to the ticagrelor in the primary PCI cohort, 40.7% had received pre- randomization 600mg of clopidogrel. This scenario is frequently employed in real-world practice, as many patients receive initially clopidogrel loading dose (LD) followed by ticagrelor re-LD.OBJECTIVES To assess 2 strategies of P2Y12 inhibitor administration with the primary endpoint being that ticagrelor LD only is non-inferior to clopidogrel LD followed by ticagrelor re-LD, in terms of antiplatelet efficacy at 24 hours post randomization. METHODS In a prospective, 3-center, single-blind, investigator-initiated, parallel design study 74 P2Y12-naive patients undergoing primary PCI were randomized (Hour 0) to ticagrelor 180 mg LD vs clopidogrel 600 mg LD followed at 2 hours by ticagrelor re-LD. Platelet reactivity (VerifyNow, in PRU) was measured at Hour 0, 2, 4, 6 and 24 hours. The primary comparison was non-inferiority of ticagrelor to clopidogrel followed by ticagrelor re-LD regarding platelet reactivity at 24 h using a prespecified margin of <35 PRU for the upper bound of the one-sided 97.5% confidence interval (CI). ECG and enzyme release data were also analyzed.RESULTS Ticagrelor was proven non-inferior to clopidogrel followed by ticagrelor re-LD with a difference between arms of 13.5 PRU (28.8 upper 97.5% CI), p = 0.001. At Hour 2, platelet reactivity was lower in ticagrelor only vs clopidogrel followed by ticagrelor re- LD groups with least square estimate mean difference (95% CI) −105.7 (−140.6 to −70.8), p < 0.001, without significant difference thereafter. No differences in ECG analyzed parameters, cardiac enzyme release or adverse events up to 30 days were seen between groups.CONCLUSIONS In patients undergoing primary PCI, a strategy of ticagrelor LD only was proven non-inferior to clopidogrel LD followed by ticagrelor re-LD, in terms of antiplatelet efficacy at 24 hours post randomization and provided an earlier onset of platelet inhibition.

Επιστημονικό Υπόβαθρο Στους ασθενείς που υπεβλήθησαν σε πρωτογενή αγγειοπλαστική στην μελέτη PLATO, η τικαγκρελόρη συγκρινόμενη με την κλοπιδογρέλη, μείωσε τα συμβάματα θανάτου από αγγειακά αίτια, εμφραγμάτων του μυοκαρδίου ή αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Στον υποπληθυσμό των ασθενών με έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST διαστήματος (STEMI) της μελέτης PLATO, από τους ασθενείς οι οποίοι έλαβαν τικαγκρελόρη, το 40,7% είχαν λάβει 600mg κλοπιδογρέλης εντός 24 ωρών προ της τυχαιοποίησης. Το κλινικό αυτό σενάριο είναι συχνό στην καθημερινή κλινική πρακτική όταν ασθενείς με STEMI αντιμετωπίζονται αρχικά σε νοσοκομεία δίχως δυνατότητα διενέργειας αγγειοπλαστικής και λαμβάνουν φόρτιση με κλοπιδογρέλη, ακολουθούμενη από επαναφόρτιση με τικαγκρελόρη μετά την μεταφορά τους σε νοσοκομεία με δυνατότητα για πρωτογενή αγγειοπλαστική (primary percutaneous coronary intervention, PPCI).Σκοπός Η εκτίμηση 2 στρατηγικών χορήγησης αναστολέων των Ρ2Υ12 υποδοχέων με το πρωτογενές καταληκτικό σημείο να αποτελεί το ότι η φόρτιση μόνο με τικαγκρελόρη σε ασθενείς που υποβάλλονται σε πρωτογενή αγγειοπλαστική είναι μη κατώτερη της φόρτισης με κλοπιδογρέλη και επαναφόρτισης με τικαγρελόρη όσον αφορά την αντιαιμοπεταλιακή αποτελεσματικότητα, 24 ώρες μετά την τυχαιοποίηση.Μέθοδοι Πρόκειται για μια προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη με παράλληλο σχεδιασμό, η οποία διεξήχθη σε 74 ασθενείς με STEMI που υποβλήθησαν σε PPCI και δεν είχαν λάβει αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε φόρτιση με τικαγκρελόρη (Ώρα 0) έναντι φόρτισης με κλοπιδογρέλη και επαναφόρτισης με τικαγκρελόρη 2 ώρες μετά. Η αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων (VerifyNow, σε μονάδες PRU) μετρήθηκε στις ώρες 0, 2, 4, 6 και 24. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν η φαρμακοδυναμική μη-κατωτερότητα της φόρτισης με τικαγκρελόρης έναντι της φόρτισης με κλοπιδογρέλη/επαναφόρτισης με τικαγκρελόρης, η οποία θεωρήθηκε αποδεκτή εάν το άνω όριο των 97.5% διαστημάτων εμπιστοσύνης μονής κατεύθυνσης της μέσης διαφοράς στην αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων (PRU μονάδες φόρτισης με τικαγκρελόρη – PRU μονάδες επαναφόρτισης με τικαγκρελόρη) την ώρα 24 ήταν μικρότερο από 35 PRU μονάδες (Δ=35 PRU μονάδες). Παράλληλα, αναλύθηκαν ηλεκτροκαρδιογραφικά δεδομένα, καθώς και δεδομένα έκλυσης μυοκαρδιακών ενζύμων. Αποτελέσματα Η τικαγκρελόρη αποδείχθηκε μη κατώτερη της κλοπιδογρέλης και επαναφόρτισης με τικαγκρελόρη με διαφορά της τάξεως των 13.5 μονάδων PRU μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης (28.8 άνω ορίου του 97.5% διαστήματος εμπιστοσύνης), p = 0.001. Την Ώρα 2, η αντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων του σκέλους της φόρτισης με τικαγκρελόρη ήταν μειωμένη σε σχέση με το σκέλος φόρτισης με κλοπιδογρέλη κι επαναφόρτισης με τικαγκρελόρη με τον υπολογισμό της ελάχιστης τετραγωνικής ρίζας της μέσης διαφοράς (95% διαστημάτων εμπιστοσύνης διπλής κατεύθυνσης) −105.7 (−140.6 με −70.8), p < 0.001, δίχως σημαντική διαφορά από εκεί και πέρα. Δεν υπήρξαν διαφορές στις ηλεκτροκαρδιογραφικές παραμέτρους, στην έκλυση μυοκαρδιακών ενζύμων ή στα ανεπιθύμητα συμβάματα στις 30 ημέρες μεταξύ των δύο σκελών της μελέτης.Συμπεράσματα Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε πρωτογενή αγγειοπλαστική, η στρατηγική φόρτισης με μόνο τικαγκρελόρη, αποδείχθηκε μη κατώτερη της φόρτισης με κλοπιδογρέλη κι επαναφόρτισης με τικαγκρελόρη όσον αφορά την αντιαιμοπεταλιακή αποτελεσματικότητα 24 ώρες μετά την τυχαιοποίηση και παρουσίασε πιο γρήγορη έναρξη αντιαιμοπεταλιακής δράσης.