Ο ρόλος του γονιδίου DLL-4 (Delta Like Ligand 4) στον καρκίνο του ενδομητρίου

Abstract

The Notch signaling pathway controls normal embryonic development and tissue homeostasis of many cell types. It regulates cell proliferation, fate, differentiation, and cell death, by short-range signaling between nearby cells that come in contact. The Notch pathway has also been critically involved in the pathobiology of a variety of malignancies, regulating cancer initiation and development, as well as early stages of cancer progression, by adjusting conserved cellular programs and angiogenesis. Delta-like ligand 4 (DLL4), one of the five Notch signaling ligands in mammals, has an important function in the overall progression of malignancies. Especially, sequencing Notch gene mutations, including those of DLL4, have been identified in a number of human tumors, including breast, ovarian and cervical cancer, revealing information on the progression of specific gynecological tumor types and the essential role of DLL4 in gynecological cancer development. Τhis thesis investigates the implication of DLL4 in the development of endometrial cancer. We examined the expression of DLL4 in blood and endometrial tissues of 33 women diagnosed with endometrial cancer. The results of this study revealed a significant decrease in the expression of DLL4 of the vessels in the inner regions of the tumor. We suggest that DLL4 expression is reduced in adverse metabolic (hypoxic and acidic) conditions inside the tumor, thus impairing the ability of tumor vessels to survive in the central areas of the tumor. The involvement of other signaling pathways in the development of this cancer is possible and requires further investigation.

Η οδός σηματοδότησης Notch ελέγχει την κανονική εμβρυϊκή ανάπτυξη και την ομοιόσταση των ιστών πολλών τύπων κυττάρων. Ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και τον κυτταρικό θάνατο, μέσω σηματοδότησης μικρής εμβέλειας μεταξύ γειτονικών κυττάρων που έρχονται σε επαφή. Το μονοπάτι Notch έχει επίσης εμπλακεί κομβικά στην παθοβιολογία μιας ποικιλίας κακοηθειών, που ρυθμίζει την έναρξη την ανάπτυξη, καθώς και τα πρώτα στάδια της εξέλιξης του καρκίνου, προσαρμόζοντας τα κυτταρικά προγράμματα και την αγγειογένεση. Ο Delta-like ligand 4 (DLL4), ένας από τους πέντε συνδέτες σηματοδότησης του συστήματος Notch στα θηλαστικά, έχει σημαντική λειτουργία στη συνολική εξέλιξη του καρκίνου. Συγκεκριμένα, οι αλληλουχίες των γονιδιακών μεταλλάξεων του Notch και ειδικά αυτή του DLL4 έχουν εντοπιστεί σε αρκετούς όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, των ωοθηκών και του τραχήλου της μήτρας, αποκαλύπτοντας πληροφορίες σχετικά με την εξέλιξη των συγκεκριμένων τύπων καρκίνου καθώς και τον ουσιαστικό ρόλο του DLL4 στην ανάπτυξη του γυναικολογικού καρκίνου. Η παρούσα διατριβή ερευνά τον ρόλο του DLL4 στην εξέλιξη του καρκίνου του ενδομητρίου. Εξετάσαμε την έκφραση του DLL4 στο αίμα και στους ενδομητρικούς ιστούς 33 γυναικών που διαγνώστηκαν με καρκίνο του ενδομητρίου. Τα αποτελέσματα απέδειξαν ότι η έκφρασης του DLL4 στα αγγεία μειώθηκε στις εσώτερες περιοχές του όγκου. Προτείνουμε ότι η έκφραση DLL4 μειώνεται στις δυσμενείς μεταβολικά (υποξικές και όξινες) συνθήκες του εσωτερικού του όγκου, διαταράσσοντας έτσι την ικανότητα επιβίωση των αγγείων του όγκου στις κεντρικές περιοχές του όγκου. Η εμπλοκή άλλων σηματοδοτικών μονοπατιών στην ανάπτυξη αυτού του καρκίνου είναι ενδεχόμενη και απαιτείται περαιτέρω διερεύνηση.