Συλλογική σύνθεση σεσκιτερπενοειδών

Abstract

Sesquiterpene lactones (SLs) are a large family of natural products characterized by structural diversity and complexity. The presence of an α-methylene-γ-lactone ring in the molecules of SLs constitutes their most distinct structural feature and is the main reason for the exhibition of their cytotoxicity, making them prominent structures for anticancers. Despite the constant interest from synthetic chemists, the collective synthesis of SLs remains a challenge, imposed by the difficulty of designing a synthetic pathway that not only provides sufficient quantities for biological screening, but also leads to sufficiently divergent structures of both isomeric forms of SLs (6,12- and 8,12). The aim of the present dissertation was to develop a synthetic pathway leading to sesquiterpene α-methylene-γ-lactones through a suitable common scaffold, which could lead through appropriate chemical transformations to structures that meet the above criteria for the establishment of a collective synthesis. Initially, the formal synthesis of the natural product sarcandralactone A is described, which proceeds through a cycloisomerization reaction. The proposed mechanism for that reaction is discussed, supported by DFT studies. The retrosynthetic analysis of the newly established α-methylene-γ-lactone common scaffold is performed followed by its synthesis, through which a new method for the allylic chlorination of R-carvone is presented, along with a newly developed 8,12-syn-lactonization reaction which employs the use of iodine and PIDA under visible light irradiation. Through the same synthetic sequence, a 6,12-lactone derivative is also formed. The common scaffold is then transformed by appropriate alkylations into either a trans-enyne, to merge the newly developed synthetic route with the previously described by our research group synthetic plan of furanosesquiterpenoids, or into a cis-elemanolide that gives access to germacranolide and guaianolide motifs through ring expansion by Cope rearrangement. At the same time, conditions for the 6-substitution of the common scaffold through the corresponding sulfur ylide are investigated and the synthesized derivatives are subjected to alkylation attempts.

Οι σεσκιτερπενοειδείς λακτόνες (SLs) αποτελούν μια πολυάριθμη οικογένεια φυσικών προϊόντων που χαρακτηρίζονται από δομική πολυμορφία και πολυπλοκότητα. Η ύπαρξη του α-μεθυλενο-γ-λακτονικού δακτυλίου στα μόρια των SLs αποτελεί χαρακτηριστικό δομικό τους στοιχείο και σε αυτήν οφείλεται κατά κύριο λόγο η εμφάνιση της κυτταροτοξικής τους δράσης, καθιστώντας τες πολλά υποσχόμενους αντικαρκινικούς παράγοντες. Παρά το συνεχές ενδιαφέρον από τους συνθετικούς χημικούς, η σύνθεση των SLs εξακολουθεί να αποτελεί πρόκληση, καθώς καθίσταται εξαιρετικά δύσκολος ο σχεδιασμός μιας συλλογικής συνθετικής πορείας που όχι μόνο να παρέχει ικανές ποσότητες για βιολογικές δοκιμές, αλλά και να οδηγεί σε επαρκώς διαφοροποιημένες δομές και των δύο ισομερών μορφών των λακτονών (6,12- και 8,12-). Σκοπός της παρούσας διατριβής, ήταν η ανάπτυξη μιας συνθετικής πορείας πρόσβασης σε δομές σεσκιτερπενοειδών α-μεθυλενο-γ-λακτονών μέσω ενός κατάλληλου κοινού ενδιαμέσου (common scaffold), το οποίο μέσω κατάλληλων μετασχηματισμών θα οδηγήσει σε δομές που πληρούν τα παραπάνω κριτήρια για μία κατά το δυνατόν πλήρη συλλογική σύνθεση σεσκιτερπενοειδών. Αρχικά, περιγράφεται η τυπική σύνθεση του φυσικού προϊόντος σαρκαντραλακτόνη A μέσω αντίδρασης κυκλοϊσομερείωσης, της οποίας και πραγματοποιείται σχολιασμός του προτεινόμενου μηχανισμού βάσει DFT υπολογισμών. Εν συνεχεία, πραγματοποιείται η ρετροσυνθετική ανάλυση και η σύνθεση του νέου α-μεθυλενο-γ-λακτονικού κοινού ενδιαμέσου, μέσα από την οποία παρουσιάζεται μια νέα μέθοδος αλλυλικής χλωρίωσης της R-καρβόνης, καθώς και μια νέα αντίδραση φωτοχημικής syn-8,12-λακτονοποίησης με χρήση ιωδίου και PIDA υπό συνθήκες ορατού φωτός. Μέσω της ίδιας πορείας πραγματοποιείται ο σχηματισμός και ενός 6,12-λακτονικού παραγώγου. Κατόπιν, το κοινό ενδιάμεσο μετασχηματίζεται μέσω κατάλληλων αλκυλιώσεων είτε σε trans-ενύνιο με σκοπό τη σύνδεση της νεοαναπτυχθείσας συνθετικής πορείας με αυτής των φουρανοσεσκιτερπενοειδών που αναπτύχθηκε προγενέστερα από την ερευνητική μας ομάδα, είτε σε cis-ελεμανολίδιο, το οποίο με τη σειρά του μέσω αντίδρασης επέκτασης δακτυλίου Cope οδηγεί σε δομές γερμακρανολιδίων και γουαϊανολιδίων. Παράλληλα, πραγματοποιείται διερεύνηση συνθηκών για την 6-υποκατάσταση του κοινού ενδιαμέσου μέσω αντιδράσεων στο αντίστοιχο θειο-υλίδιο, και τα συντιθέμενα παράγωγα υπόκεινται σε απόπειρες αλκυλίωσης.