Ανάπτυξη νέων μεθοδολογιών για τη σύνθεση κλασικών και μη κλασικών φωσφινικών ψευδοπεπτιδίων

Abstract

Organophosphorus peptide isosters of phosphinic type or phosphinic pseudopeptides constitute an important class of bioactive compounds. Despite their broad application to medicinal chemistry and chemical biology, synthetic limitations associated with their preparation is a major drawback. As a result, application of modern medicinal techniques such as late-stage diversification or introduction of conformational constraints are scarce in the literature. The objectives of this thesis are: (a) The development of a practical, late-stage diversification protocol suitable for phosphinic peptides which is based on a Giese radical C-alkylation strategy. The new methodology allows the facile introduction of alkyl chains to suitable precursors of phosphinic pseudodehydroalanine type and is characterized by several advantages, such as compatibility with unprotected functional groups, mild reaction conditions, operational simplicity, chemoselectivity, high yields and short reaction times. (b) The development of a novel, general synthetic method which allows the synthesis of non classical, multisubstituted phosphinic pseudopeptide structures as a means to achieve conformational control. The method is based on a modified P-Michael reaction and is highly efficient even with substrates stereochemically demanding substrates. Finally, a possible mechanistic pathway is formulated, based on kinetic studies that were perfomed by using NMR spectroscopy.

Τα οργανοφωσφορικά ισοστερή πεπτιδίων φωσφινικού τύπου ή φωσφινικά ψευδοπεπτίδια αποτελούν μια σημαντική κατηγορία βιοδραστικών ενώσεων. Παρά την ευρεία εφαρμογή που έχουν βρει στη φαρμακευτική χημεία και τη χημική βιολογία, οι συνθετικές μεθοδολογίες που στοχεύουν σε αυτές τις δομές παρουσιάζουν σημαντικούς περιορισμούς. Συνέπεια αυτού είναι η αδυναμία εφαρμογής σύγχρονων προσεγγίσεων στην ανακάλυψη φαρμάκων, όπως η διαφοροποίηση τελικού σταδίου και η εισαγωγή στοιχείων περιορισμένης διαμορφωτικής ελευθερίας. H παρούσα διατριβή είχε ως αντικείμενο: (α) Tην ανάπτυξη ενός πρωτοκόλλου διαφοροποίησης τελικού σταδίου φωσφινικών πεπτιδίων που βασίζεται στη ριζική C-αλκυλίωση με χρήση της μεθόδου Giese. Η νέα μέθοδος επιτρέπει την εύκολη εισαγωγή αλκυλομάδων σε κατάλληλες πρόδρομες ενώσεις τύπου ψευδοδεΰδροαλανίνης και συγκεντρώνει μια σειρά πλεονεκτημάτων, όπως συμβατότητα με μη προστατευμένες λειτουργικές ομάδες, χρήση ήπιων συνθηκών, ευκολία χειρισμών, χημειοεκλεκτικότητα, υψηλές αποδόσεις και μικρούς χρόνους αντίδρασης. (β) Την ανάπτυξη ενός καινοτόμου, γενικού συνθετικού πρωτοκόλλου που να επιτρέπει τη σύνθεση μη κλασικών, πολύ-υποκατεστημένων φωσφινικών ψευδοπεπτιδικών δομών, με στόχο τον έλεγχο της διαμορφωτικής τους ελευθερίας. Η μέθοδος βασίζεται σε μια τροποποίηση της αντίδρασης P-Michael και είναι αποδοτική ακόμα και με υποστρώματα που χαρακτηρίζονται από αυξημένες στερεοχημικές απαιτήσεις. Επίσης, διατυπώνεται μια πιθανή μηχανιστική υπόθεση βάσει των αποτελεσμάτων κινητικών μελετών που πραγματοποιήθηκαν με χρήση φασματοσκοπίας NMR.