Τροποποιημένοι στη βάση, άκυκλοι, 3΄-τριφθορομεθυλο και μεθυλονουκλεοζίτες: σχεδιασμός, σύνθεση και αποτίμηση της βιολογικής τους δράσης

Abstract

The important role of nucleosides in their chemical behavior and biological activity has led the researchers to synthesize modified nucleosides in both moieties, the base and carbohydrate ring, with excellent antiviral, anticancer and antimicrobial activity. This dissertation is focused on the synthesis of novel nucleoside analogs with modifications in both moieties, the sugar and the uracil ring, and on acyclicnucleosides with a modification on the uracil base, as well. On the basis of the great biological importance of nucleosides for the health and well being of humans as well as previously reported data that: a) trifluoromethyland methyl groups are considerable pharmacophore groups for biological activity, b) acyclic nucleosides considered to have exceptional antiviral and cytostatic activities and c) alkynyl-modified nucleosides and especially pyrimidine derivatives substituted at C5, have been shown to possess interesting biological properties. It was of interest to design and synthesize a new series of modified C5 uracil nucleosides bearing modified pyrano- and furano carbohydrate rings as well as acyclic moieties. The target nucleosides were evaluated for their antiviral and cytostatic properties using several virus strains and cancer cell lines.

Ο σημαντικός ρόλος των νουκλεοζιτών, όσον αφορά στη χημική τους συμπεριφορά και την βιολογική τους δράση, οδήγησε πολλούς ερευνητές στην σύνθεση τροποποιημένων νουκλεοζιτών τόσο στο τμήμα της βάσης όσο και στο τμήμα του υδατανθρακικού δακτυλίου, με εξαιρετική αντιική, αντικαρκινική και αντιμικροβιακή δράση. H παρούσα διατριβή εστιάστηκε στη σύνθεση νέων νουκλεοζιτικών αναλόγων με τροποποιήσεις τόσο στο τμήμα του σακχάρου, όσο και στο τμήμα της ετεροκυκλικής βάσης της ουρακίλης, καθώς και άκυκλων νουκλεοζιτών με τροποποίηση στη βάση της ουρακίλης. Ο σχεδιασμός των μορίων, τα οποία συντέθηκαν στα πλαίσια της συγκεκριμένης διατριβής, βασίστηκε στο ότι: α) Η προσθήκη της ηλεκτραρνητικής τριφθορομεθυλο-ομάδας σε ένα μόριο μπορεί να του προσδώσει ενδιαφέρουσες αντιικές ή/και αντικαρκινικές ιδιότητες, β) Οι νουκλεοζίτες, οι οποίοι φέρουν την μέθυλο ομάδα ως διακλαδισμένη αλυσίδα στο τμήμα της φουρανόζης εμφανίζουν έντονο φαρμακολογικό ενδιαφέρον, γ) Τα τροποποιημένα νουκλεοζιτικά ανάλογα με πενταμελή και εξαμελή υδατανθρακικό δακτύλιο έχουν επιδείξει σημαντική αντικαρκινική, αντιϊκή, αντιβιοτική και αντιοξειδωτική δράση, ενώ μια ιδιαιτέρως ενδιαφέρουσα υποκατηγορία τους αποτελούν οι δεοξυ-πυρανονουκλεοζίτες, δ) Οινουκλεοζίτες με άκυκλο τμήμα συνδεδεμένο σε μία ετεροκυκλική βάση εμφανίζουν ιδιαίτερες βιολογικές ιδιότητες, και ε) Οι C5-υποκατεστημένοι νουκλεοζίτες πυριμιδίνης έχουν ενδιαφέρουσες βιολογικές ιδιότητες (αντιϊκές και αντικαρκινικές). Οι τελικοί νουκλεοζίτες αποτιμήθηκαν για τις αντιικές και κυτταροστατικές τους ιδιότητες χρησιμοποιώντας διάφορα ιικά στελέχη και καρκινικές κυτταρικές σειρές.