Σχεδιασμός και σύνθεση β - λακτονών ως αναστολέων των φωσφολιπασών Α2

Abstract

In this thesis we study the synthesis of β-lactones and their utility as inhibitors of lipolytic enzymes. β-Lactones are four-membered cyclic carboxylic esters that present significant activity due to their strained ring. The electrophilic ester group is expected to be affected by a serine hydrolase, such as GVIA iPLA2 and GIVA cPLA2, which are members of the class of phospholipases A2. For potent and selective inhibition of GVIA iPLA2 synthesis of β-lactones that contain an aromatic group in a short distance from the carbonyl group was selected. Based on this feature we synthesized racemic cis and trans α,β-substituted, α-monosubstituted and α,α-disubstituted β-lactones via cyclization of the corresponding β-hydroxy acids. Insertion of a carboxyl group was designed for the selective inhibition of GIVA cPLA2. The biological experiments showed important inhibitory activity of α,β-substituted β-lactones carrying an aromatic group toward GVIA iPLA2. Thus, we also study enantioselective synthesis of β-lactones with these features through different synthetic approaches. Synthesis and use of novel β-lactones as inhibitors of other lipolytic enzymes targeting antibacterial activity is another important part of our study. This different series of β-lactones contains long chains, mainly based on the structure of oleic acid.

Σε αυτή τη διατριβή μελετήθηκε η σύνθεση β-λακτονών με στόχο τη χρήση τους ως αναστολέων λιπολυτικών ενζύμων. Οι β-λακτόνες είναι τετραμελείς κυκλικοί εστέρες καρβοξυλικών οξέων και εμφανίζουν σημαντική δραστικότητα λόγω της υψηλής γωνιακής τάσης του δακτύλιου που περιέχουν. Το εστερικό καρβονύλιο ως ηλεκτρονιόφιλη ομάδα αναμένεται να προσβληθεί από μία σερινοϋδρολάση, όπως η GVIA iPLA2 και η GIVA cPLA2, οι οποίες ανήκουν στην κατηγορία των φωσφολιπασών Α2. Για την ισχυρή και εκλεκτική αναστολή έναντι της GVIA iPLA2 επιλέχθηκε η σύνθεση β-λακτονών που φέρουν ένα αρωματικό σύστημα σε μικρή απόσταση από το καρβονύλιο. Με αυτό το κύριο χαρακτηριστικό συντέθηκαν ρακεμικές cis και trans α,β-υποκατεστημένες β-λακτόνες, α-μονοϋποκατεστημένες και α,α-διυποκατεστημένες β-λακτόνες, μέσω κυκλοποίησης των αντίστοιχων β-υδροξυ οξέων. Για την εκλεκτική αναστολή έναντι της GIVA cPLA2 επιλέχθηκε η εισαγωγή μίας καρβοξυλομάδας. Τα βιολογικά αποτελέσματα επέδειξαν σημαντική δραστικότητα των α,β-υποκατεστημένων β-λακτονών με το αρωματικό σύστημα έναντι της GVIA iPLA2. Για τον λόγο αυτό, μεγάλο μέρος του συνθετικού ενδιαφέροντος εστίασε στην εναντιοεκλεκτική σύνθεση αυτού του τύπου β-λακτονών με διάφορες μεθοδολογίες. Η σύνθεση και χρήση καινοτόμων β-λακτονών για την αναστολή άλλων λιπολυτικών ενζύμων με στόχο την αντιβακτηριδιακή δραστικότητα, αποτελεί ένα σημαντικό κεφάλαιο της παρούσας διατριβής. Πρόκειται για μία διαφορετική κατηγορία β-λακτονών που περιέχουν μακριές αλυσίδες βασισμένες κυρίως στη δομή του ελαϊκού οξέος.