Interplay between the cell polarity protein SCRIB and signaling proteins in breast cancer

Abstract

Cell polarity is fundamental for the architecture and function of all body tissues by determining crucial cellular functions such as asymmetric cell division and cell migration. Normal epithelial cells are a typical example of polarized cells (apico-basal polarity) with the apical surface exposed to the lumen and the basal surface attached to the basement membrane. Three main protein complexes are responsible for the establishment of cell polarity, the Crumbs (Crumbs3-PALS1-PATJ) and Par (Par3-Par6-aPKC) complexes identify the apical domain of the cell, while the Scribble complex [lethal giant larvae (Lgl) - Scribble (Scrib) - Disc large (Dlg)] defines the basal domain. In epithelial cells, polarity proteins are recruited at intercellular connections where they associate with adhesion proteins as well as other proteins, components of signaling pathways that regulate cell growth, differentiation, apoptosis and epithelial-mesenchymal transition (EMT). Alterations of Scrib polarity gene structure or regulation that leads to abnormal protein levels or subcellular localization due to various point mutations or gene amplification have been observed in several cases of cancer. Scrib has been found to act synergistically with activated oncogenic signaling pathways such as Ras, ErbB2 and TGFβ to promote tumor formation and metastasis. This study unveils a role for a truncated form of Scrib that has been found in several cancers, in regulating mTOR, Wnt and JNK signaling in human breast cancer cell lines. Overall, this study defines the truncated Scrib94-494 as a major regulator of signaling events with executive role in apoptotic cell death and cell invasion.

Η κυτταρική πολικότητα είναι καθοριστικής σημασίας για την αρχιτεκτονική και την λειτουργία όλων των ιστών του σώματος καθώς χαρακτηρίζει κυρίαρχες κυτταρικές λειτουργίες όπως η ασύμμετρη κυτταρική διαίρεση και η κυτταρική μετανάστευση. Τα φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα είναι το πιο χαρακτηριστικό παράδειγμα κυττάρων που εμφανίζουν κυτταρική πολικότητα (κορυφαία – βασική πολικότητα) με την κορυφαία επιφάνεια να εκτίθεται στον αυλό και την βασική επιφάνεια να βρίσκεται προσκολλημένη στη βασική μεμβράνη. Για την εγκαθίδρυση και την διατήρηση της κυτταρικής πολικότητας είναι υπεύθυνα τρία κύρια πρωτεϊνικά σχήματα, τα Crumbs (Crumbs3-PALS1-PATJ) και Par (Par3-Par6-aPKC) σχήματα προσδιορίζουν την κορυφαία επιφάνεια του κυττάρου, ενώ το Scribble σχήμα (Lgl-Scrib-Dlg) προσδιορίζει την πλαγιο-βασική επιφάνεια του κυττάρου. Στα επιθηλιακά κύτταρα, οι πρωτεΐνες κυτταρικής πολικότητας στρατολογούνται στις διακυτταρικές συνδέσεις όπου αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες προσκόλλησης καθώς και με άλλες πρωτεΐνες, συστατικά σηματοδοτικών μονοπατιών που ρυθμίζουν την κυτταρική αύξηση, την διαφοροποίηση, την απόπτωση και την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάπτωση (EMT). Αλλαγές στην δομή ή στη ρύθμιση του Scrib γονιδίου που οδηγούν σε μη φυσιολογικά πρωτεϊνικά επίπεδα ή σε εσφαλμένο κυτταρικό εντοπισμό εξαιτίας διαφόρων σημειακών μεταλλαγών ή γονιδιακής ενίσχυσης έχουν παρατηρηθεί σε ποικίλες περιπτώσεις καρκίνου. Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι η Scrib πρωτεΐνη δρα συνεργιστικά με ενεργοποιημένα ογκογόνα σηματοδοτικά μονοπάτια, όπως τα Ras, ErbB2 και TGFβ σηματοδοτικά μονοπάτια, με αποτέλεσμα την προαγωγή του σχηματισμού του όγκου και την μετάσταση. Αυτή η μελέτη αποκαλύπτει τον ρόλο μίας κολοβωμένης μορφής της Scrib πρωτεΐνης στη ρύθμιση των mTOR, Wnt και JNK σηματοδοτικών μονοπατιών σε ανθρώπινες κυτταρικές σειρές καρκίνου του μαστού. Συνολικά, αυτή η μελέτη αποδεικνύει ότι η κολοβωμένη πρωτεΐνη Scrib94-494 λειτουργεί ως ένας κύριος ρυθμιστής σηματοδοτικών γεγονότων που κατέχουν κυρίαρχο ρόλο στην ρύθμιση του αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου και της κυτταρικής διείσδυσης.