Επίδραση της θεραπείας με rimonabant ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με υπολιπιδαιμικά φάρμακα στις μεταβολικές παραμέτρους υπέρβαρων και παχύσαρκων ασθενών με δυσλιπιδαιμία

Abstract

Objective: Obesity is a chronic condition, which is frequently associated with disorders of lipid metabolism. The present open-label randomized study evaluated the effects of rimonabant alone and in combination with fenofibrate or ezetimibe on anthropometric variables, lipid profile, carbohydrate metabolism, LDL and HDL phenotype and activities of atherosclerosis-related enzymes in overweight and obese patients [body mass index (BMI) = 27-40 kg/m2] with atherogenic dyslipidemia [triglycerides (TG) = 150-700 mg/dL and total cholesterol (TC)/high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) ratio >5 in men and >4.5 in women].Methods: Sixty overweight and obese patients with atherogenic dyslipidemia were prescribed a low-calorie diet and were randomized to rimonabant 20 mg/d (R group), rimonabant 20 mg/d plus micronized fenofibrate 160 mg/d (RF group) or rimonabant 20 mg/d plus ezetimibe 10 mg/d (RE group) for 3 months. Anthropometric and metabolic parameters were assessed before treatment initiation and at 3 months.Results: Four patients dropped out. Significant reductions in blood pressure, body weight, BMI, waist circumference, TC, non-HDL-C, TG and TC/HDL-C ratio were observed in all treatment groups at 3 months. The reduction in TG and TC/HDL-C ratio was greater in RF group (p<0.05), whereas non-HDL-C reduction was greater in the combination treatment groups compared with rimonabant monotherapy (p<0.05). The levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and apolipoprotein Β (apoB) decreased significantly only in RF and RE groups. The concentration of HDL-C increased in R and RF groups; this increase was greater in RF group. However, apoA1 levels increased only in RF group. Very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-C) and small, dense LDL-C (sdLDL-C) levels were significantly reduced in all treatment groups; both changes were more pronounced in RF group. Furthermore, similar significant reductions in the proportion of sdLDL-C over total LDL-C were observed in all groups. Finally, mean LDL particle diameter increased significantly with R and RF treatment. VLDL-C and sdLDL-C reductions were independently correlated with TG lowering in RF group and with LDL-C decrease in RE group in multivariate analysis. Large HDL-C levels increased significantly in all treatment groups, while this increase was more pronounced in RF group. The concentration of intermediate HDL-C increased significantly only in RF group, whereas small HDL-C levels were significantly reduced with R and RE administration and significantly increased with RF treatment. The elevations in the concentration of all HDL subclasses in RF group were positively correlated with the changes in HDL-C and TG levels during treatment. Lipoprotein-associated phospholipase A2 (LpPLA2) and non-HDL-LpPLA2 activities were significantly reduced in RE and RF groups. In contrast, HDL-LpPLA2 activity was significantly increased only with RF therapy. Paraoxonase 1 (PON1) activity against paraoxon was reduced in RF group, whereas PON1 activity against phenylacetate and PON1 (phenylacetate)/LDL-C ratio were significantly increased in R and RE groups. Leptin levels decreased significantly, while adiponectin concentration remained unaltered in all treatment groups. However, high molecular weight/total adiponectin ratio significantly increased in R group. Finally, visfatin concentration significantly decreased in the two combination treatment groups. Conclusions: Treatment with rimonabant improved the anthropometric parameters and the lipid profile in overweight and obese patients with atherogenic dyslipidemia. The combination of rimonabant with fenofibrate or ezetimibe was associated with further favorable changes in metabolic parameters, LDL and HDL phenotype and activities of atherosclerosis-related enzymes in these patients.

Στόχος: Στην παρούσα μελέτη εκτιμήθηκε σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ασθενείς [δείκτης μάζας σώματος (BMI) = 27-40 kg/m2] με αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία [τριγλυκερίδια (TG) = 150-700 mg/dL και λόγος ολικής χοληστερόλης (TC)/χοληστερόλη των υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDL-C) >5 στους άντρες και >4,5 στις γυναίκες] η επίδραση του rimonabant ως μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με φαινοφιμπράτη ή εζετιμίμπη στις ανθρωπομετρικές και μεταβολικές παραμέτρους του ορού, το φαινότυπο των LDL και HDL σωματιδίων και τις ενεργότητες ενζύμων που σχετίζονται με την αθηροσκλήρωση. Μεθοδολογία: Εξήντα ασθενείς έλαβαν υποθερμιδική δίαιτα και τυχαιοποιήθηκαν σε rimonabant (R) 20 mg/d (20 ασθενείς), συνδυασμό rimonabant/φαινοφιμπράτης (RF) 20/160 mg/d (20 ασθενείς) ή συνδυασμό rimonabant/εζετιμίμπης (RE) 20/10 mg/d (20 ασθενείς). Τα σωματομετρικά στοιχεία και οι μεταβολικές παράμετροι προσδιορίσθηκαν πριν την έναρξη και μετά από 3 μήνες θεραπείας.Αποτελέσματα: Από τους 60 ασθενείς, οι 4 δεν ολοκλήρωσαν τη μελέτη. Η αρτηριακή πίεση, o ΒΜΙ, το σωματικό βάρος, η περίμετρος μέσης, η TC, η non-HDL-C, τα TG και ο λόγος TC/HDL-C μειώθηκαν σημαντικά σε όλες τις ομάδες. Οι 2 τελευταίες μεταβολές ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στην ομάδα RF, ενώ η μείωση της non-HDL-C ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στις ομάδες συνδυασμού. Τα επίπεδα της χοληστερόλης των χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (LDL-C) και της απολιποπρωτεΐνης Β (apoB) ελαττώθηκαν σημαντικά στις ομάδες RF και RE. Η συγκέντρωση της HDL-C αυξήθηκε σημαντικά μόνο στις ομάδες R και RF και η αύξηση αυτή ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα RF. Ωστόσο, τα επίπεδα της apoA1 αυξήθηκαν μόνο στην ομάδα RF. Η χοληστερόλη των πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL-C) και η χοληστερόλη των μικρών, πυκνών LDL σωματιδίων (sdLDL-C) μειώθηκαν σημαντικά σε όλες τις ομάδες, με τις μεταβολές αυτές να είναι μεγαλύτερες στην ομάδα RF. Οι μειώσεις αυτές συσχετίζονταν ανεξάρτητα με τη μείωση των TG στην ομάδα RF και την ελάττωση της LDL-C στην ομάδα RE. Στις ομάδες R και RF παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση της μέσης διαμέτρου των LDL σωματιδίων. Τα επίπεδα της χοληστερόλης των μεγάλων HDL σωματιδίων αυξήθηκαν σημαντικά σε όλες τις ομάδες θεραπείας, με την αύξηση αυτή να είναι μεγαλύτερη στην ομάδα RF. Η συγκέντρωση της χοληστερόλης των ενδιαμέσου μεγέθους HDL σωματιδίων αυξήθηκε σημαντικά μόνο στην ομάδα RF. Η συγκέντρωση της χοληστερόλης των μικρών HDL σωματιδίων ελαττώθηκε στις ομάδες R και RE, ενώ αυξήθηκε στην ομάδα RF. Oι αυξήσεις της συγκέντρωσης της χοληστερόλης όλων των HDL υποκλασμάτων στην ομάδα RF συσχετίζονταν με τις μεταβολές της συγκέντρωσης της HDL-C και των TG κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ενεργότητα της συνδεδεμένης με λιποπρωτεΐνες φωσφολιπάσης Α2 (LpPLA2) του πλάσματος, καθώς και η ενεργότητα του ενζύμου που δεν είναι συνδεδεμένη με τις HDL (non-HDL-LpPLA2) ελαττώθηκαν σημαντικά στις ομάδες RE και RF, ενώ η ενεργότητα της LpPLA2 που είναι συνδεδεμένη με τις HDL αυξήθηκε σημαντικά μόνο στην ομάδα RF. Σημαντική ελάττωση στην ενεργότητα της παραοξονάσης 1 (PON1) έναντι του paraoxon παρατηρήθηκε μόνο στην ομάδα RF. Αντίθετα, η ενεργότητα της PON1 έναντι του phenylacetate αυξήθηκε σημαντικά στις ομάδες R και RE. Επιπλέον, ο λόγος PON1 (phenylacetate)/LDL-C αυξήθηκε σημαντικά στις ομάδες R και RE. Τα επίπεδα της λεπτίνης μειώθηκαν και στις 3 ομάδες θεραπείας, ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική μεταβολή στα επίπεδα της ολικής αδιπονεκτίνης σε καμία από τις 3 ομάδες. Ο λόγος υψηλού μοριακού βάρους/ολική αδιπονεκτίνη αυξήθηκε σημαντικά στην ομάδα R, ενώ δεν παρουσίασε σημαντική μεταβολή στην ομάδα RE. Τέλος, τα επίπεδα της βισφατίνης ελαττώθηκαν σημαντικά στις ομάδες RE και RF Συμπεράσματα: Η χορήγηση rimonabant βελτίωσε σημαντικά τις ανθρωπομετρικές παραμέτρους και το λιπιδαιμικό προφίλ σε υπέρβαρους και παχύσαρκους ασθενείς με αθηρογόνο δυσλιπιδαιμία. Ο συνδυασμός του με φαινοφιμπράτη και εζετιμίμπη είχε περαιτέρω ευνοϊκές επιδράσεις στο μεταβολικό προφίλ των ασθενών.