Σύνθεση νέων αζωτούχων και βοριούχων παραγώγων β-κετονοξέων και αξιολόγηση της βιολογικής τους δράσης

Abstract

The main objects of this study are the design of the synthetic scheme, the synthesis and the characterization of novel nitrogen and boron derivatives of β-ketoacids with potential antioxidant and anti-inflammatory properties, as well as the evaluation of their biological activity. For this reason, new general synthetic protocols have been developed, which include the initial preparation of N-arylcarbonyl hydrazones of β-ketoacid, 3-oxo-2-(2'-phenylhydrazono) butanoic acid and their subsequent treatment under suitable conditions with boron reagents and, in particular, boron triacetate and phenylboronic acid. Thus, a series of carbonyl hydrazonic substrates with a variety of substituents and their corresponding acetoxy and phenyl heterobicyclic boron derivatives has been synthesized in very good yields. The synthesized products are new compounds and were characterized via IR, 1Η NMR, 13C NMR, 11Β NMR, MS, HRMS and elemental analysis, as well as X-Ray analysis.The in vitro biological activity of the above classes of compounds was determined. Specifically, their antioxidant properties were evaluated by using scavenging effects on 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) radical, as well as inhibition of lipid peroxidation of linoleic acid induced by 2,2'-azobis-2-amidiminopropane dihydrochloride (AAPH). Moreover, their ability to inhibit in vitro soybean lipoxygenase (LOX) has been investigated. Some of the novel derivatives were found to exhibit satisfactory combined antioxidant and anti-inflammatory activity and they may be used as lead compounds for more powerful antioxidant/anti-inflammatory agents. Finally, the investigation of the effect of oxidant agents as diacetoxyiodobenzene (PIDA) and lead tetraacetate (LTA) on hydrazonic substrates of 3-oxo-2-(2'-phenylhydrazono) butanoic acid resulted in the formation of new nitrogen hydrazide-hydrazone derivatives through decarboxylation of the starting substrates. In conclusion, the development of the new synthetic protocols led to the preparation of novel heterocyclic compounds containing tetrahedral boron atom and a variety of substituents in the heterocyclic ring system via a facile and low-cost method. It is worth to be noted that the above reactions for the synthesis of boron heterocycles represent the first example of cyclocondensation of boron reagents with iminic hydroxyl group.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματοποιήθηκε ο σχεδιασμός της συνθετικής πορείας, η πραγματοποίηση της σύνθεσης και ο χαρακτηρισμός νέων αζωτούχων και βοριούχων παραγώγων β-κετονοξέων με αναμενόμενη αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση, καθώς και η αξιολόγηση της δράσης αυτής. Για το λόγο αυτό, αναπτύχθηκαν νέα γενικά συνθετικά πρωτόκολλα, τα οποία περιλαμβάνουν, αρχικά, την παρασκευή Ν-αρυλοκαρβονυλοϋδραζονών του β-κετονοξέος 3-οξο-2-(2'-φαινυλυδραζονο) βουτανοϊκού οξέος, και στη συνέχεια, την κατεργασία των παραπάνω υδραζονικών υποστρωμάτων με αντιδραστήρια που περιέχουν βόριο και συγκεκριμένα, με τριοξικό βόριο και φαινυλοβορονικό οξύ, σε κατάλληλες συνθήκες. Με τον τρόπο αυτό, συντέθηκε σε πολύ καλές αποδόσεις μία σειρά καρβονυλοϋδραζονικών υποστρωμάτων με ποικιλία υποκαταστατών και τα αντίστοιχα ακετοξυ και φαινυλο ετεροδικυκλικά βοριούχα παράγωγα. Τόσο τα υδραζονικά υποστρώματα, όσο και τα βοριούχα ετεροδικυκλικά παράγωγα είναι νέες ενώσεις και ταυτοποιήθηκαν από τα φασματοσκοπικά τους δεδομένα IR, 1Η NMR, 13C NMR και 11Β NMR, από τα φάσματα μαζών τους και τη στοιχειακή ανάλυση ή τη μέτρηση HRMS. Επίσης, πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις μονοκρυστάλλου με ακτίνες-Χ για αντιπροσωπευτικά παράγωγα κάθε σειράς ενώσεων. Στη συνέχεια, πραγματοποιήθηκε in vitro έλεγχος της δραστικότητας των παραπάνω τάξεων ενώσεων. Προσδιορίστηκε η αλληλεπίδραση των παραγώγων με τη σταθερή ελεύθερη ρίζα του 1,1-διφαινυλο-2-πικρυλυδραζιλίου (1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl, DPPH), η ικανότητά τους να αναστέλλουν τη λιπιδική υπεροξείδωση του λινελαϊκού οξέος που προκαλείται από την παρουσία του διυδροχλωρικού 2,2'-αζω-δις-2-αμιδινοπροπανίου (2,2'-azobis-2-amidimino-propane dihydrochloride, ΑΑΡΗ) και η ικανότητά τους να αναστέλλουν τη δράση της φυτικής λιποξυγονάσης (lipoxygenase, LOX). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ορισμένες από τις νέες ενώσεις παρουσιάζουν ικανοποιητική συνδυασμένη αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση και δύναται να χρησιμοποιηθούν ως οδηγοί ενώσεις για το σχεδιασμό ισχυρότερων αντιοξειδωτικών/αντιφλεγμονωδών παραγόντων.Τέλος, μελετήθηκε η επίδραση οξειδωτικών παραγόντων, όπως το διακετοξυϊωδοβενζόλιο (phenyliodoso diacetate, PIDA) και ο τετραοξικός μόλυβδος (lead tetraacetate, LTA) στα υδραζονικά υποστρώματα του 3-οξο-2-(2'-φαινυλυδραζονο)βουτανοϊκού οξέος, με αποτέλεσμα το σχηματισμό νέων αζωτούχων παραγώγων υδραζιδίου-υδραζόνης μέσω αποκαρβοξυλίωσης των αρχικών υποστρωμάτων.Συμπερασματικά, αξίζει να σημειωθεί ότι με την ανάπτυξη των νέων πρωτοκόλλων σύνθεσης επιτεύχθηκε η παρασκευή νέων ετεροδικυκλικών παραγώγων με τετραεδρικό βόριο και ποικιλία υποκαταστατών στο ετεροκυκλικό σύστημα με τρόπο απλό, σύντομο και οικονομικό. Οι παραπάνω αντιδράσεις σύνθεσης των βοριούχων παραγώγων αποτελούν το πρώτο παράδειγμα κυκλοσυμπύκνωσης αντιδραστηρίων βορίου με ιμινικό υδροξύλιο.