Ο μεταβολισμός του βαλπροϊκού οξέος: o ρόλος των πολυμορφισμών των γονιδίων UGT1A6 και UGT2B7 στην ηπατική γλυκουρονίδωση του βαλπροϊκού οξέος σε ανήλικους και ενήλικους ασθενείς

Abstract

Aim: To clarify the impact of UGT1A6 and UGT2B7 gene polymorphisms on the metabolism of valproic acid.Method/Patients: Adult patients (age ≥ 16 years) hospitalized in the Neurology Department as well as adult patients of the Epilepsy Outpatient Clinic and children patients of the Pediatric Neurology Outpatient Clinic of University Hospital of Ioannina were recruited in this study. Body weight and drug daily dose were registered for every patient. A pre morning dose blood sample was received from each participant to determine valproic acid’s serum level as well as to specify gene polymorphisms. Polymorphisms were identified in our study using a PCR method and included 19T>G, 541A>G and 552A>C of UGT1A6 gene as well as 802T>C of UGT2B7 gene. For every patient the natural logarithm of concentration-to-dose-ratio (lnCDR) was calculated and it was selected for its normal distribution as a surrogate marker of valproic acid metabolic activity.Results: One hundred and thirty-four patients (76 adults and 58 children) were finally recruited in this study. No differences were noted in metabolic activity among the studied gene polymorphisms. Daily dose required for seizure control was related to patients’ boy weight. Patients were further stratified according to age and plasma drug levels. No significant differences in drug metabolic activity among the various gene polymorphisms in the studied sample subgroups were found. Statistically significant increased lnCDR values were recorded in children (<16 years) subgroup compared to that of adults, suggesting an increased metabolism activity of valproic acid in this age subgroup (lnCDR adult vs children patients: 1.35 ± 0.47 l/kg vs 0.99 ± 0.45 l/kg, p < 0.001).Conclusions: The impact of studied gene polymorphisms on valproic acid metabolism was not found to be significant. Stratification according to factors possibly affecting activity towards valproic acid metabolism did not reveal any hidden underlying effects of these polymorphisms. A statistically significant difference in metabolism activity of valproic acid between adult and children patients was noted, supporting a clinical importance in patients’ management and dosage adjustments among different age groups.

Στόχος: Ο προσδιορισμός της επίδρασης των πολυμορφισμών των γονιδίων UGT1A6 και UGT2B7 στον μεταβολισμό του βαλπροϊκού οξέος.Μεθοδολογία/Ασθενείς: Στην μελέτη συμπεριελήφθησαν ενήλικες και ανήλικοι ασθενείς υπό θεραπεία με βαλπροϊκό οξύ που νοσηλεύτηκαν στην Νευρολογική Κλινική ή παρακολουθούνταν στο Εξωτερικό Ιατρείο Επιληψίας ή το Παιδονευρολογικό Ιατρείο του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείο Ιωαννίνων. Σε κάθε ασθενή καταγράφτηκε το βάρος και η ημερήσια δόση χορήγησης του φαρμάκου. Από κάθε συμμετέχοντα ελήφθη δείγμα αίματος πριν την πρωινή δόση της θεραπείας, το οποίο χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των επιπέδων του φαρμάκου στο πλάσμα, καθώς και για τον προσδιορισμό των μελετώμενων πολυμορφισμών. Οι πολυμορφισμοί μελετήθηκαν με χρήση της μεθόδου PCR και ήταν οι 19T>G, 541A>G και 552A>C του γονιδίου UGT1A6 και ο 802T>C του γονιδίου UGT2B7. Σε κάθε ασθενή προσδιορίσθηκε ο φυσικός λογάριθμος του λόγου συγκέντρωσης-προς-δόση (concentration-to-dose ratio, lnCDR), λόγω της κανονικής του κατανομής, ο οποίος χρησιμοποιήθηκε ως έμμεσο μέτρο σύγκρισης της ταχύτητας μεταβολισμού του φαρμάκου.Αποτελέσματα: Στην μελέτη συμπεριελήφθησαν 134 ασθενείς (76 ενήλικες – ηλικίας ≥ 16 ετών - και 58 παιδιά). Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στην ταχύτητα μεταβολισμού μεταξύ των μελετώμενων πολυμορφισμών στο σύνολο του δείγματος. Η απαιτούμενη ημερήσια δόση του φαρμάκου σχετίζεται με το βάρος των ασθενών. Οι ασθενείς διαστρωματώθηκαν ως προς την ηλικία και τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα. Δεν σημειώθηκε διαφορά στην ταχύτητα μεταβολισμού μεταξύ των διαφόρων πολυμορφισμών στις διάφορες υποομάδες του δείγματος. Παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές lnCDR στα παιδιά (ηλικία < 16 ετών) συγκριτικά με τους ενήλικες, υποδηλώνοντας αυξημένη ταχύτητα μεταβολισμού στην ηλικιακή αυτή ομάδα (lnCDR ενηλίκων vs παιδιών: 1.35 ± 0.47 l/kg vs 0.99 ± 0.45 l/kg, p < 0.001).Συμπεράσματα: Η δράση των μελετώμενων πολυμορφισμών ως προς τον μεταβολισμό του βαλπροϊκού οξέος δεν ανευρέθη σημαντική. Η διαστρωμάτωση ως προς διάφορους παράγοντες που ενδεχομένως επηρεάζουν την ταχύτητα μεταβολισμού του βαλπροϊκού οξέος δεν κατέστη εφικτό να αναδείξει υποκείμενες διαφορές. Παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά της ταχύτητας μεταβολισμού μεταξύ ενηλίκων και παιδιών, με επίπτωση ως προς την κλινική διαχείριση και τη ρύθμιση της δοσολογίας των ασθενών κατά την πορεία ενηλικίωσης αυτών.