Η επίδραση της χορήγησης βιταμίνης D και της 1,25 διϋδρόξυ-βιταμίνης D3 στα επίπεδα πλάσματος του ινοβλαστικού αυξητικού παράγοντα 23 (FGF-23) σε ασθενείς με ανεπάρκεια βιταμίνης D

Abstract

Context: FGF-23 is a phosphaturic protein that acts in the renal proximal tubule resulting in inhibitionof phosphate reabsorption due to suppression of expression of NaPi-IIa/c cotransporters andsuppression of calcitriol synthesis. FGF-23 plays a crucial role in vitamin D metabolism by inhibitingcalcitriol synthesis. In turn, calcitriol stimulates FGF-23 production by osteocytes and matureosteoblasts.Objective: Proposed positive regulators of FGF-23 production by osteocytes include phosphate,calcitriol and PTH at least in animal studies. However definite data in humans are lacking. We aimed toinvestigate the effect of vitamin D replacement therapy or calcitriol co-administration on FGF-23serum concentrations in vitamin D deficient women.Design and methods: Twenty-eight pre and postmenopausal women with vitamin D deficiencyrandomized in two groups (Group I ; n=14, mean age 56±8.9 years), (Group II ; n=14, mean age55±3.9 years) and twenty-seven healthy subjects (controls group; mean age 55±7.6 years) comparablefor age and anthropometric measures, participated. Samples were taken for serum FGF-23, calcium,phosphate, calciotropic hormones and bone markers. The groups with vitamin D deficiency were reevaluated,one and three months later, after calcitriol 0.5 μg bid or cholecalciferol 800 iu qd.Results: At baseline FGF-23 did not differ between vitamin D deficiency and control group. In vitaminD deficiency group there was found a significant positive correlation between serum FGF-23, calciumserum (p=0.046), calcium urine 2h in fasting state (p=0.034) and osteocalcin concentrations (p=0.019)before initiating treatment. At one month following calcitriol administration there was significantdecrease of FGF-23 levels (p=0.011). No significant change of FGF-23 was observed in thecholecalciferol group. Three months after initiating treatment FGF-23 levels increased in calcitriolgroup, while it did not change in the cholecalciferol group. In calcitriol group FGF-23 levels increasedsignificantly (p=0.002) and was positively correlated with decreased 1,25(OH)2D levels (p=0.003) andincrease renal phosphate excretion 24h (p=0.002).Conclusion: : 1,25(OH)2D is a major regulator of the expression of FGF-23 in humans. In conditionsof vitamin D deficiency, calcitriol seems to decrease FGF-23 leading to conservation of the calcium –phosphorus product.

Ο ινοβλαστικός αυξητικός παράγοντας 23 (FGF-23) είναι μία φωσφατονίνη με πρωτεύων ρόλο στην διατήρηση της ομοιοστασίας του φωσφόρου. Πειραματικές μελέτες ανέδειξαν ότι η χορήγηση καλσιτριόλης διεγείρει την έκκριση του FGF-23 από τα οστεοκύτταρα και τους οστεοβλάστες.Ο στόχος της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η επίδραση της χορήγησης βιταμίνης D στα επίπεδα τουFGF-23 πλάσματος σε γυναίκες με ανεπάρκεια βιταμίνης D.Στην μελέτη έλαβαν μέρος εικοσιοκτώ (28) γυναίκες με έλλειψη βιταμίνης D, οι οποίες τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες (ομάδα Ι n=14, μέση ηλικία = 56±8.9 έτη και ομάδα ΙΙ n=14, μέση ηλικία = 55±3.9 έτη). Επιπλέον στην μελέτη εντάχθηκαν είκοσι-επτά (27) φυσιολογικοί μάρτυρες θήλυ φύλου, αποτελώντας την ομάδα ελέγχου (ομάδα ΙΙΙ n=27, μέση ηλικία = 55±7.6 έτη). Οι γυναίκες που εντάχθηκαν στην ομάδα I τέθησαν σε αγωγή με 1000 mg στοιχειακού ασβεστίου και 800 IU βιταμίνηςD3, ενώ οι γυναίκες που εντάχθηκαν στην ομάδα II τέθησαν σε αγωγή με 1000 mg στοιχειακού ασβεστίου και 0.5 μg καλσιτριόλης δις ημερησίως για χρονικό διάστημα τριών μηνών. Οι δύο ομάδες εκτιμήθηκαν σε 3 διαφορετικές χρονικές περιόδους· προ της ενάρξεως της αγωγής (0 μήνας), μετά το πέρας ενός (1ος μήνας) και τριών μηνών αντίστοιχα (3ος μήνας).Κατά την έναρξη της μελέτης δεν παρατηρήθηκε διαφορά της συγκέντρωσης του FGF-23 μεταξύ του συνόλου των γυναικών με υποβιταμίνωση D και της ομάδας ελέγχου. Τα επίπεδα του FGF-23 ορού, στο σύνολο των γυναικών με υποβιταμίνωση D, συσχετίστηκαν με τα επίπεδα του ασβεστίου στον ορό (p=0.046) και στα ούρα 2ώρου (p=0.034) καθώς και με αυτά της 1,25(OH)2D ορού(p=0.002).Στην ομάδα Ι κατά την χορήγηση χοληκαλσιφερόλης και παρά την αποκατάσταση των επιπέδων βιταμίνης D δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα επίπεδα του FGF-23 μεταξύ των τριών προκαθορισμένων χρόνων εκτίμησης. Αντίθετα στην ομάδα ΙΙ, η οποία έλαβε καλσιτριόλη παρατηρήθηκε αρχικά σημαντική μείωση των επιπέδων του FGF-23 και της παραθορμόνης. Τρεις μήνες από την έναρξη της μελέτης στην ίδια ομάδα (ΙΙ) γυναικών που έλαβαν καλσιτριόλη παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση των επιπέδων του FGF-23 (p=0.002), η οποία συσχετίσθηκε με την ελάττωση των επιπέδων της 1,25(OH)2D ορού (p=0.003) καθώς και με την αυξημένη νεφρική απέκκριση φωσφόρου ούρων 24ώρου (p=0.002) επιβεβαιώνοντας τον ρόλο τουFGF-23 στην διατήρηση της ομοιοστασίας του φωσφόρου.Συμπερασματικά η 1,25(OH)2D αποτελεί κύριο ρυθμιστή της έκφρασης του FGF-23 στον άνθρωπο. Υπό συνθήκες ανεπάρκειας βιταμίνης D, φαίνεται αρχικά ότι οδηγεί σε μείωση των επιπέδων του FGF-23 με στόχο την διατήρηση του γινομένου ασβεστίου – φωσφόρου.