Μελέτη βλαβών του DNA και των μηχανισμών ανταπόκρισης σε βλάβες του DNA σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Abstract

BACKGROUND/ AIM: Myelodysplastic syndromes (MDS) are clonal hematopoietic stem celldisorders with an increased risk of progression to acute myeloid leukemia (AML). About 50% ofcases display aneuploidy at the time of diagnosis, a finding indicative of chromosomal instability,for which the formation of DNA double-strand breaks might be an important underlyingmechanism. The aim of the present study was to examine the expression of key proteins of theDNA damage response machinery, activated by DNA double-strand breaks, in bone marrow cellsof adult de novo MDS.DESIGN AND METHODS: The levels of pNBS1, pATM, and γH2AX were evaluated in bone marrowbiopsies from 74 patients with MDS, 15 with de novo AML and 20 with reactive bone marrowhistology, by means of immunohistochemistry.RESULTS: Expression levels were significantly increased in both MDS and AML, compared tocontrols. In addition, they differed significantly among MDS subtypes, being higher in high-riskthan in low-risk MDS. There was a significant correlation between expression levels of DNAdamage response proteins and blast count, abnormal karyotype and the International PrognosticScoring System. Increased pNBS1 and γH2AX expression possessed a significant negativeprognostic impact for overall survival in MDS patients, whereas pNBS1 was an independentmarker of poor prognosis.CONCLUSION: Our results showed that key molecules of DNA damage response pathway areexpressed in their activated form in MDS and AML, and that pNBS1 is a strong predictor of MDSsurvival; it may, therefore, be potentially useful both as a clinical biomarker and a therapeutictarget.

Τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) είναι κλωνικά νοσήματα των αρχέγονων αιμοποιητικώνκυττάρων με αυξημένο κίνδυνο εξέλιξης σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ). Περίπου το 50% τωνπεριπτώσεων εμφανίζει ανευπλοειδία τη στιγμή της διάγνωσης, εύρημα ενδεικτικό χρωμοσωμικήςαστάθειας, της οποίας πιθανός υποκείμενος μηχανισμός αποτελεί η δημιουργία θραύσης στηδιπλή έλικα του DNA. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να διερευνηθεί η έκφραση των κύριωνπρωτεϊνών του μηχανισμού απόκρισης σε βλάβες του DNA, ο οποίος ενεργοποιείται από τηθραύση της διπλής έλικας του DNA, σε κύτταρα του μυελού των οστών ενηλίκων με de novo ΜΔΣ.Τα επίπεδα των pNBS1, pATM και γH2AX μετρήθηκαν ανοσοϊστοχημικά σε οστεομυελικές βιοψίεςαπό 74 ασθενείς με de novo ΜΔΣ, 15 με de novo ΟΜΛ και 20 με αντιδραστικού τύπου ιστολογία. Ταεπίπεδα έκφρασης ήταν σαφώς αυξημένα τόσο στα ΜΔΣ όσο και στις ΟΜΛ σε σύγκριση με τουςαντιδραστικούς μυελούς. Επιπροσθέτως, διέφεραν σημαντικά μεταξύ των διαφόρωνυποκατηγοριών των ΜΔΣ (αυξημένα στα υψηλού κινδύνου σε σχέση με τα χαμηλού κινδύνουΜΔΣ). Βρέθηκε επίσης μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων των πρωτεϊνών απόκρισηςσε βλάβη του DNA και του ποσοστού των βλαστών, του ανώμαλου καρυότυπου και του IPSS.Αυξημένη έκφραση των pNBS1 και γH2AX κατείχε μια σημαντικά αρνητική προγνωστική σημασίαγια την ολική επιβίωση των ασθενών με ΜΔΣ, ενώ το pNBS1 βρέθηκε ότι αποτελεί έναν ανεξάρτητοδείκτη κακής πρόγνωσης.Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι μόρια κλειδιά του μονοπατιού της απόκρισης σε βλάβες του DNAεκφράζονται στην ενεργοποιημένη τους μορφή στα ΜΔΣ και στις ΟΜΛ, ενώ η πρωτεΐνη pNBS1αποτελεί σημαντικό προβλεπτικό παράγοντα της επιβίωσης στα ΜΔΣ και ως εκ τούτου μπορείπιθανώς να χρησιμοποιηθεί τόσο ως κλινικός δείκτης όσο και ως θεραπευτικός στόχος.