Λοιμώξεις και κυτταροπενίες σε παιδιά με υποκείμενο αιματολογικό-ογκολογικό νόσημα

Abstract

Aim: Comparative evaluation of Lipopolysaccharide Binding Protein (LBP) and CReactiveProtein (CRP) as early markers of bacterial infection in febrile pediatriconcology patients.Material and method: We studied prospectively for a 12-month period, 37 pediatriccancer patients, who presented with 70 episodes of febrile illness.At fever's onset and 48 hours later, infection indices, such as CRP, LBP, WBC, ANCwere measured in the peripheral blood. Moreover we calculated the change rate ofCRP over 48 hours [CRP/t=(CRP48h−initial CRP) / t (t=2 days)]. Especially for LBP,20 pediatric cancer patients without signs of infections were used us controls.Cultures of biological fluids, PCR and antibody detection of infectious agents werealso obtained and infections were classified as bacterial, viral or fever of unknownorigin (FUOs).Results: Among the 70 infections of our pediatric cancer patients, 54.28% wereclassified as bacterial, 18.57% viral, 4.28% fungal and 22.85% as fever of unknownorigin (FUOs), while 11/70 (20.3%) were mixed infections with more than onepathogens. Neutropenic status was detected in 60% of the febrile episodes.Neutropenic patients showed a greater percentage of mucosal and skin infections,while the incidence of opportunistic infections was twice that of non neutropenicpatients. Mortality due to infection was observed in 2.85% of the infections of ourpediatric cancer patients.When comparing patients with viral vs. bacterial infections, mean CRP levels onadmission (11.0 vs. 33.1 mg/L, p=0.005) and at 48 hours (13.4 vs. 71.9 mg/L,p=0.0007), and CRP/t (0.9 vs. 18.8 mg/L/day, p=0.030) were significantly lower inthe group with viral infection.At 48 hours follow-up, patients with a positive culture had higher CRP levels (57.3vs. 43.3 mg/L, p=0.048) and higher CRP/t (15.9 vs. 7.7 mg/L/day, p=0.025),compared to those without proven infection. CRP/t at 48 hours was correlated withboth the fever duration (r=0.27, p=0.027) and maximum temperature (Tmax) duringthe febrile episode (r=0.30, p=0.013).LBP values at fever onset were higher in the group with bacterial infection(bacterial vs viral = 47.5 vs 29.6 ng/ml, p=0.0004). Similar findings were observedafter 48 hours for both LBP and CRP measurements. Furthermore LBP values at48h were higher in children with positive vs negative cultures (52.0 vs 43.0 ng/ml,p=0.023). Interestingly when comparing patients with Gram-negative vs Grampositivebacteremia, a significantly higher LBP difference over time was observed inthe group with Gram-negative bacteremia (-19.8 vs -2.2 ng/ml, p=0.042). Onadmission LBP (but not CRP levels) were significantly correlated with the duration offever (r=0.32, p=0.008). When comparing LBP (cut-off level≥46.3 ng/ml) and CRP onadmission (cut-off level≥20 mg/L) in distinguishing between bacterial and viralinfections, LBP had a better sensitivity than CRP (73.7% vs 47.4%), while CRP hada better specificity than LBP (LBP:84.6% and 92.3%) respectively. Moreover, bothLBP and CRP on admission had similarly high positive (PPV) (PPV:93.3% and94.7%) and low negative predictive values (NPV) in determining bacterial infection(NPV: 52.2% and 62.5% for LBP and CRP respectively). Similar findings wereobserved at 48 hours follow-up.Conclusion: CRP values at 48 hours, but not on fever initiation, could differentiatebetween viral and bacterial infections. Moreover the change rate of CRP over time(CRP/t) is offered as a prognostic index of bacterial infection and a marker of thetotal duration of fever and Tmax.LBP seems to be a reliable early bacterial infection marker in febrile pediatric cancerpatients, which is more reliable than CRP for the detection of bacteremia, especiallyfrom Gram-negative bacteria. Due to high PPV, both LBP and CRP could be used ascriteria for the continuation of antibiotic treatment. However due to their low NPV,they should not be used as criteria for the discontinuation of treatment. Thus serialLBP or CRP measurements should be used for the detection and follow-up of abacterial infection in paediatric cancer patients with febrile illness.

Σκοπός: Συγκριτική αξιολόγηση της λιποπολυσακχαριδικής δεσμευτικής πρωτεΐνης(LBP) και της C αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) ως πρώιμων δεικτών μικροβιακής λοίμωξης σε παιδιατρικούς ασθενείς με κακοήθεια και πυρετό.Υλικό και μέθοδος: Αναλύσαμε προοπτικά για 12 μήνες 37 παιδιά με αιματολογικό-ογκολογικό νόσημα (ΑΟΝ), τα οποία εμφάνισαν 70 εμπύρετα επεισόδια. Κατά την έναρξη του πυρετού και 48 ώρες αργότερα, μετρήθηκαν δείκτες λοίμωξης όπωςCRP, LBP, WBC, ANC στο περιφερικό αίμα. Επιπλέον, υπολογίστηκε ο ρυθμός μεταβολής της CRP στις 48 ώρες [CRP/t=(CRP48h−initial CRP) / t (t=2 days)].Ειδικά για την LBP, 20 παιδιά με ΑΟΝ, χωρίς υποψία λοίμωξης, χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες. Από τους ασθενείς ελήφθησαν καλλιέργειες βιολογικών υλικών και πραγματοποιήθηκε έλεγχος με PCR καθώς και αντισωματικός έλεγχος και οι λοιμώξεις κατατάχθηκαν ως μικροβιακές, ιογενείς και αγνώστου αιτιολογίας (FUOs).Αποτελέσματα: Από τις 70 λοιμώξεις των ασθενών με ΑΟΝ που μελετήσαμε,54.28% ήταν μικροβιακές, 18.57% ιογενείς, 4.28% μυκητιασικές και 22.85%κατατάχθηκαν ως πυρετός αγνώστου αιτιολογίας (FUOs), ενώ 11/70 (20.3%) ήταν μεικτές λοιμώξεις που οφείλονταν σε περισσότερα από ένα παθογόνα. Στο 60% των επεισοδίων παρατηρήθηκε ουδετεροπενία. Οι ουδετεροπενικοί ασθενείς εμφάνισαν σε μεγαλύτερο ποσοστό λοιμώξεις βλεννογόνων και δέρματος, ενώ η συχνότητα εμφάνισης ευκαιριακών λοιμώξεων ήταν διπλάσια συγκριτικά με τους μη ουδετεροπενικούς. Θνητότητα λόγω λοίμωξης παρατηρήθηκε σε 2.85% των λοιμώξεων των ασθενών μας με ΑΟΝ. Συγκρίνοντας ιογενείς vs. μικροβιακές λοιμώξεις, τα μέσα επίπεδα CRP κατά την έναρξη του πυρετού (11.0 vs. 33.1 mg/L, p=0.005), 48 ώρες αργότερα (13.4 vs. 71.9mg/L, p=0.0007), καθώς και η CRP/t (0.9 vs. 18.8 mg/L/day, p=0.030) ήταν σημαντικά χαμηλότερα στην ομάδα των ιογενών λοιμώξεων. Στις 48 ώρες, οιασθενείς με θετική καλλιέργεια είχαν υψηλότερα επίπεδα CRP (57.3 vs. 43.3 mg/L,p=0.048) και υψηλότερη CRP/t (15.9 vs. 7.7 mg/L/day, p=0.025) σε σύγκριση με εκείνους στους οποίους δεν θετικοποιήθηκε κάποια καλλιέργεια. Επίσης, η CRP/tστις 48 ώρες συσχετιζόταν με την διάρκεια του πυρετού (r=0.27, p=0.027) και την μέγιστη θερμοκρασία (Tmax) κατά την διάρκεια του εμπύρετου επεισοδίου (r=0.30,p=0.013).Οι τιμές LBP στην έναρξη του πυρετού ήταν υψηλότερες στην ομάδα με μικροβιακή λοίμωξη (μικροβιακές vs ιογενείς = 47.5 vs 29.6 ng/ml, p=0.0004). Παρόμοια ευρήματα παρατηρήθηκαν και 48 ώρες αργότερα τόσο για την LBP όσο και για τηνCRP. Επιπλέον, οι τιμές LBP στις 48 ώρες ήταν υψηλότερες στους ασθενείς με κάποια θετική καλλιέργεια vs ασθενείς με αρνητικές καλλιέργειες (52.0 vs 43.0ng/ml,p=0.023). Αξίζει να σημειώσουμε ότι συγκρίνοντας τους ασθενείς με μικροβιαιμία από Gram-αρνητικά vs Gram-θετικά μικρόβια, παρατηρήθηκε μια σημαντικά υψηλότερη διαφορά των επιπέδων LBP στο χρόνο στην ομάδα με μικροβιαιμία απόGram-αρνητικά (-19.8 vs -2.2 ng/ml, p=0.042).Κατά την έναρξη του πυρετού τα επίπεδα LBP (αλλά όχι της CRP) συσχετίζονταν σημαντικά με την διάρκεια του πυρετού (r=0.32, p=0.008). Συγκρίνοντας τα επίπεδαLBP (κατώτερο όριο≥46.3 ng/ml) και CRP (κατώτερο όριο≥20 mg/L) κατά την έναρξη του πυρετού για τη διάκριση των μικροβιακών από τις ιογενείς λοιμώξεις, η LBP είχε καλύτερη ευαισθησία από την CRP (73.7% vs 47.4%), ενώ η CRP είχε καλύτερη ειδικότητα από την LBP (LBP:84.6% και 92.3%) αντίστοιχα. Επιπρόσθετα, και η LBPκαι η CRP κατά την έναρξη του πυρετού είχαν παρόμοια υψηλή θετική (PPV)(PPV:93.3% και 94.7%) και χαμηλή αρνητική (NPV) προγνωστική αξία στη διάκριση μικροβιακών λοιμώξεων (NPV: 52.2% και 62.5% για LBP και CRP αντίστοιχα). Το ίδιο παρατηρήθηκε και μετά 48 ώρες.Συμπεράσματα: Οι τιμές CRP σε 48 ώρες, αλλά όχι στην έναρξη του πυρετού, ήταν σε θέση να διαφοροποιούν τις μικροβιακές από τις ιογενείς λοιμώξεις. Επιπλέον, ο ρυθμός μεταβολής της στο χρόνο (CRP/t) προσφέρεται ως προγνωστικός δείκτης μικροβιακής λοίμωξης και ως δείκτης της διάρκειας του εμπυρέτου και της μέγιστης θερμοκρασίας.Η LBP συμπεριφέρεται ως αξιόπιστος πρώιμος δείκτης μικροβιακής λοίμωξης σε εμπύρετους παιδιατρικούς ασθενείς με κακοήθεια, πιο αξιόπιστος από την CRP για την ανίχνευση μικροβιαιμίας, ειδικά από Gram-αρνητικά βακτήρια. Λόγω της υψηλήςPPV, η CRP και η LBP μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως κριτήρια συνέχισης της αντιβιοτικής αγωγής μετά 48 ώρες από την έναρξη του εμπυρέτου. Παρόλα αυτά,λόγω της χαμηλής τους NPV, δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως κριτήρια διακοπής της αντιβιοτικής αγωγής. Συνεπώς θα πρέπει να πραγματοποιούνται σειριακές μετρήσεις των CRP ή LBP για την ανίχνευση και την παρακολούθηση των μικροβιακών λοιμώξεων στους παιδιατρικούς ασθενείς με αιματολογικό-ογκολογικό νόσημα και πυρετό.