Η οξειδωμένη LDL χοληστερόλη σαν δείκτης του αθηρωματικού φορτίου στα στεφανιαία και στα περιφερικά αγγεία

Abstract

Background: Oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) has been shown to hold an important role in atherosclerosis initiation and progression. We investigated the association of circulating oxLDL to coronary and peripheral atherosclerosis severity among patients with recently diagnosed or suspected CAD.Methods: The study comprised 196 patients (91.8% men), all ≤ 65 year-old without comorbidities, who had their first coronary angiogram after an acute coronary syndrome (85.7%) or for recently diagnosed or suspected stable CAD (14.3%). The number of major coronary arteries with stenosis ≥50% (CS) and Hamsten coronary atherosclerosis score (HS) were used as indices of CAD severity and extent respectively. Arterial B-mode ultrasound was performed bilaterally to measure common carotid (CC) and common femoral (CF) maximal intima-media thickness (IMT) and maximal plaque thickness (PT). A full lipid panel was acquired and hs-CRP was measured. Circulating oxLDL was measured with a monoclonal antibody-based (4E6) enzyme-linked immunosorbent assay. Pearson’s and Spearman correlations, linear and logistic regression models and ROC curves were used for statistical analysis.Results: OxLDL had a significant positive correlation with total cholesterol (r=0.506, p <0.001), LDL (r=0.496, p <0.001), nonHDL (r=0.505, p <0.001) and apo B-100 (r=0.476, p <0.001) but not with other lipid parameters. Furthermore oxLDL correlated significantly and negatively with age (r=-0.213, p=0.004) and positively with body mass index (r=0.165, p=0.030). Considering the negative correlation of oxLDL with age and the cut-off point of 55 years that defines premature CAD in men further analysis focused on male patients. For the male population of the study (180 of 196 patients) a weak but significant relationship was found between oxLDL and CS (r=0.169, p=0.033) but not between oxLDL and HS (r=0.124, p=0.130). OxLDL did not correlate significantly with the carotid and femoral atherosclerosis indices used and no other lipid parameter or hs-CRP did correlate significantly with any of the coronary or peripheral atherosclerosis indices. OxLDL was significantly higher among men ≤ 55 year-old (n=102, mean age: 48±5 years) versus men > 55 year-old (n=78, mean age: 60±3 years): 99±46 U/L vs 84±32 U/L respectively, p=0.023. A) Among patients ≤55 year-old oxLDL significantly correlated with both CAD scores (CS: r=0.243, p=0.021 and HS: r=0.244, p=0.024). Those in the highest (≥107 U/L) compared to those in the lowest (<77 U/L) oxLDL concentration tertile, had higher CAD scores (CS: 1.9±0.9 vs 1.3±1, p=0.012 & HS: 2.6±1.7 vs 1.6±1.1, p=0.01) and more often multi-vessel CAD (in 70% vs 34.5% of cases respectively, p=0.009). They were also more likely to have multi-vessel CAD, after adjustment for risk factors, age, body mass index, statin treatment, CIMT and apoB-100 (adjusted OR: 3.146, 95% CI: 1.220-8.112, p=0.018). Furthermore, at ROC curve analysis oxLDL was found to be a significant albeit modest predictor of multi-vessel CAD (AUC=0.652, 95% CI: 0.539-0.765 p=0.013). Conversely, in patients >55 year-old oxLDL did not correlate with CAD severity scores and similar further analysis gave neutral results.Conclusions: Circulating oxLDL levels were found to be predictive of coronary atherosclerosis extent and severity among men with premature CAD, but not among older patients. The importance of oxLDL as a biomarker for coronary atherosclerosis seems to be age-dependent.

Εισαγωγή: Η οξειδωμένη LDL (OxLDL) έχει σημαντικό ρόλο στην έναρξη και προαγωγή της αθηροσκλήρωσης. Εξετάσαμε τη σχέση της κυκλοφορούσας oxLDL με την βαρύτητα της στεφανιαίας και περιφερικής αθηροσκλήρωσης μεταξύ ασθενών με πρόσφατη διάγνωση ή κλινική υποψία στεφανιαίας νόσου (Σ.Ν.).Μέθοδος: Στη μελέτη περιελήφθησαν 196 ασθενείς (91.8% άρρενες), όλοι ≤ 65 ετών χωρίς συννοσηρότητες, που για πρώτη φορά υπεβλήθησαν σε στεφανιογραφία μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (85.7%) ή λόγω πρόσφατης διάγνωσης ή κλινικής υποψίας σταθερής Σ.Ν. (14.3%). Ο αριθμός των μειζόνων στεφανιαίων αρτηριών με στένωση ≥50% (Στεφανιαίο σκορ: Σ.Σ.) και το Hamsten σκορ (H.Σ.) χρησιμοποιήθηκαν ως δείκτες βαρύτητας και έκτασης της Σ.Ν. αντίστοιχα. Διενεργήθηκε επίσης αρτηριακό υπερηχογράφημα B-mode αμφοτερόπλευρα για να μετρηθούν το μέγιστο πάχος του έσω μέσου χιτώνα (ΕΜΧ) και της αθηρωματικής πλάκας (Π) των κοινών καρωτίδων (ΚΚΑ) και των κοινών μηριαίων (ΚΜΑ) αρτηριών. Ελήφθη επίσης αίμα για τον προσδιορισμό πλήρους λιπιδαιμικού προφίλ και της hs-CRP, ενώ μετρήθηκε η κυκλοφορούσα oxLDL με ενζυμικό ανοσοπροσροφητικό προσδιορισμό (ELISA) που βασίστηκε στο μονοκλωνικό αντίσωμα 4E6. Για τη στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν κυρίως συσχετίσεις Pearson and Spearman, μοντέλα γραμμικής και λογιστικής παλινδρόμησης και καμπύλες ROC.Αποτελέσματα: Η oxLDL είχε σημαντική θετική συσχέτιση με την ολική χοληστερόλη (r=0.506, p <0.001), την LDL (r=0.496, p <0.001), την nonHDL (r=0.505, p <0.001) και την apo B-100 (r=0.476, p <0.001) αλλά όχι με άλλες λιπιδαιμικές παραμέτρους. Επιπλέον η oxLDL συσχετίστηκε σημαντικά αλλά αρνητικά με την ηλικία (r=-0.213, p=0.004) και θετικά με το δείκτη μάζας σώματος (r=0.165, p=0.030). Λαμβάνοντας υπ’ όψιν την αρνητική συσχέτιση της oxLDL με την ηλικία και το ηλικιακό όριο των 55 ετών που διαχωρίζει άρρενες ασθενείς με πρώιμη στεφανιαία νόσο η περαιτέρω ανάλυση εστιάστηκε στους άνδρες ασθενείς. Για το σύνολο των αρρένων της μελέτης (180 από τους 196 ασθενείς) μια ασθενής αλλά σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ της oxLDL και του Σ.Σ. (r=0.169, p=0.033) αλλά όχι μεταξύ της oxLDL και του Η.Σ. (r=0.124, p=0.130). Η oxLDL δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τους δείκτες καρωτιδικής και μηριαίας αθηροσκλήρωσης και καμμία άλλη λιπιδαιμική παράμετρος ή η hs-CRP δεν συσχετίστηκε σημαντικά με κάποιο δείκτη στεφανιαίας ή περιφερικής αθηροσκλήρωσης. H oxLDL βρέθηκε σημαντικά υψηλότερη μεταξύ ανδρών ≤ 55 ετών (n=102, 48±5 ετών) έναντι ανδρών > 55 ετών (n=78, 60±3 ετών): 99±46 U/L vs 84±32 U/L αντίστοιχα, p=0.023. Μεταξύ ανδρών ≤55 ετών η oxLDL συσχετίστηκε σημαντικά με αμφότερα τα σκορ Σ.Ν. (Σ.Σ.: r=0.243, p=0.021 και H.Σ.: r=0.244, p=0.024). Όσοι είχαν επίπεδα oxLDL στο υψηλότερο τριτημόριο (≥107 U/L) σε σχέση με εκείνους στο χαμηλότερο (<77 U/L), είχαν υψηλότερα σκορ Σ.Ν. (Σ.Σ.: 1.9±0.9 vs 1.3±1, p=0.012 & H.Σ.: 2.6±1.7 έναντι 1.6±1.1, p=0.01) και πιο συχνά πολυαγγειακή Σ.Ν. (σε 70% έναντι 34.5% των περιπτώσεων αντίστοιχα, p=0.009). Ήταν επίσης πολύ πιο πιθανό να έχουν πολυαγγειακή νόσο μετά διόρθωση για τους παράγοντες κινδύνου, την ηλικία, τον δείκτη μάζας σώματος, τη λήψη στατίνης, το μέγιστο πάχος ΕΜΧ ΚΚΑ και την apoB-100 (σχετική πιθανότητα: 3.146, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 1.220-8.112, p=0.018). Επιπλέον σε ανάλυση με καμπύλες ROC η oxLDL βρέθηκε σημαντικός αν και μέτρια ισχυρός προβλεπτικός παράγοντας για πολυαγγειακή νόσο (επιφάνεια υπό την καμπύλη (AUC) = 0.652, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0.539-0.765 p=0.013). Αντίθετα σε ασθενείς >55 ετών η oxLDL δεν συσχετίστηκε με τα σκορ Σ.Ν. και παρόμοια περαιτέρω ανάλυση έδωσε ουδέτερα αποτελέσματα.Συμπέρασμα: Τα επίπεδα κυκλοφορούσας oxLDL βρέθηκαν να είναι προβλεπτικός παράγοντας της βαρύτητας και της έκτασης της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης μεταξύ ασθενών με πρώιμη Σ.Ν., αλλά όχι σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς. Η σημασία της oxLDL ως βιοδείκτη για τη στεφανιαία αθηροσκλήρωση φαίνεται ότι εξαρτάται από την ηλικία.