Η επίπτωση της μυοκαρδιοπάθειας στους κιρρωτικούς ασθενείς και η συσχέτιση της μικροβιακής ενδοτοξίνης και των παραγόντων της φλεγμονής με τη βαρύτητα της κιρρωτικής μυοκαρδιοπάθειας

Abstract

Background: Cirrhotic patients present features of cardiac dysfunction, a clinical term called cirrhotic cardiomyopathy (CC). Several mechanisms have been implicated in the pathogenesis of this entity. Aim: To evaluate the frequency and characteristics of CC, to investigate the possible role of bacterial endotoxaemia on its development and to assess its impact, on the survival of cirrhotic patients. Methods: 45 cirrhotics were studied by a Tissue Doppler Imaging echocardiography at rest and after stress. The diagnosis of left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) was based on the recent guidelines of the American Society of Echocardiography. The E/e΄av. ratio defined the severity of LVDD (grade I or II). Bacterial endotoxaemia was estimated by measuring the serum levels of Lipopolysaccharide Binding Protein (LBP) and the levels of the pro-inflammatory cytokines IL-1, IL-6, TNF-α. All patients were followed-up for a period of 2 years. Death was the end-point of the study.Results: None of the patients had systolic dysfunction, but 17/45 (37.7%) had a diastolic one. Patients with grade II diastolic dysfunction had significantly longer QTc (p=0.049), larger left atrium volume (p=0.013), higher Brain Natriuretic Peptide levels (p=0.007) and higher Lipopolysaccharide Binding Protein levels (p=0.02), compared to those with normal cardiac function, without differences in the systemic hemodynamics and the cytokines’ levels. Moreover, the Lipopolysaccharide Binding Protein was found as an independent factor, predisposing to diastolic dysfunction and was significantly correlated with the latter’s severity, as reflected by the E/e΄av. ratio (p=0.002). At the end of follow-up, 13 patients died; 8 patients with LVDD (8/17, 47%) and 5 without (5/28, 17.8%). On Kaplan-Meier analysis, patients with LVDD had a trend forward a statistical significant lower survival rate (p=0.032, log rank: 4.607). On multivariate analysis, albumin levels (p=0.003) and the presence of LVDD (p=0.034), were independently associated with survival during follow up. Conclusions: CC is a common complication of cirrhosis, independently of the stage and the aetiology of the liver disease. Its severity is progressing as the liver function deteriorates and its existence seems to be associated with a worse prognosis. Cirrhotics with cardiomyopathy have higher LBP levels, which are significantly correlated with the degree of LVDD. These findings support a potential aggravating role of bacterial endotoxaemia on the development of CC in cirrhotic patients.

Σκοπός: Οι κιρρωτικοί ασθενείς παρουσιάζουν εξ’αιτίας της ηπατικής τους νόσου, διαταραχές στην καρδιακή τους λειτουργία, μια οντότητα γνωστή πλέον με τον όρο “κιρρωτική μυοκαρδιοπάθεια” (ΚΜ). Για την παθογένεια της νόσου έχουν ενοχοποιηθεί πολλοί μηχανισμοί. Ο σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η εκτίμηση της επίπτωσης και των χαρακτηριστικών της ΚΜ, η αποτύπωση της σημασίας της στην πορεία των ασθενών και η διερεύνηση του πιθανού ρόλου της βακτηριδιακής ενδοτοξίνης και των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών στην παθογενειά αυτής.Μέθοδοι: 45 κιρρωτικοί ασθενείς μελετήθηκαν ως προς την καρδιακή τους λειτουργία με ιστικό Doppler υπερηχογράφημα, τόσο σε κατάσταση ηρεμίας, όσο και μετά από φαρμακολογικό στρες τεστ. Η διάγνωση της διαστολικής δυσλειτουργίας (ΔΔ) της αριστερής κοιλίας πραγματοποιήθηκε βάσει των τελευταίων οδηγιών της Αμερικάνικης εταιρίας υπερηχοτομογραφίας. Ο λόγος E/e΄av. χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης έκφρασης της σοβαρότητας της ΔΔ (στάδιο Ι και ΙΙ). Η παρουσία βακτηριδιακής ενδοτοξιναιμίας εκτιμήθηκε με τα επίπεδα στον ορό της Lipopolysaccharide Binding Protein (LBP) και των προ-φλεγμονωδών κυτταροκινών IL-1, IL-6, TNF-α. Όλοι οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για διάστημα 2 ετών με το θάνατο να αποτελεί το τελικό σημείο της μελέτης.Αποτελέσματα: Κανένας από τους ασθενείς δεν είχε συστολική δυσλειτουργία. Όμως 17/45 (37.7%) παρουσίαζαν ΔΔ. Οι ασθενείς με σοβαρή ΔΔ (στάδιο ΙΙ), χαρακτηρίζονταν από παράταση του διαστήματος QTc (p=0.049), μεγαλύτερο όγκο αρ. κόλπου LA vol in. (p=0.013), υψηλότερα επίπεδα BNP (p=0.007) και LBP (p=0.02), σε σχέση με αυτούς που δεν είχαν ΔΔ. Ανάμεσα σε αυτές τις δύο ομάδες ασθενών δεν υπήρχαν διαφορές σε ότι αφορά τις αιμοδυναμικές παραμέτρους και τα επίπεδα των κυτταροκινών. Η LBP βρέθηκε να αποτελεί ανεξάρτητο προδιαθεσικό παράγοντα για την παρουσία ΔΔ, ενώ τα επιπεδά της βρέθηκε να σχετίζονται με τη σοβαρότητα της ΔΔ όπως αυτή αποτυπώνεται με το δείκτη Ε/e΄av. Στο τέλος της 2ετούς παρακολούθησης, 13 ασθενείς απεβίωσαν. Από αυτούς οι 8 έπασχαν από ΔΔ (8/17, 47%), ενώ οι υπόλοιποι 5 όχι (5/28, 17.8%). Στην Kaplan-Meier ανάλυση διεφάνη πως τα ποσοστά επιβίωσης ήταν μικρότερα στους ασθενείς που παρουσίαζαν ΔΔ (p=0.032, log rank: 4.607). Στην πολυπαραγοντική μελέτη, η χαμηλή αλβουμίνη ορού (p=0.003) και η παρουσία ΔΔ (p=0.034), αποτελούσαν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για κακή έκβαση κατά τη διάρκεια της παρακολουθήσεως.Συμπεράσματα: Η ΚΜ αποτελεί συχνή επιπλοκή της κίρρωσης ανεξάρτητα του αιτίου και της σοβαρότητας αυτής. Η ΔΔ επιδεινώνεται όσο η ηπατική λειτουργία επιβαρύνεται και η παρουσία της αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου κακής έκβασης των κιρρωτικών ασθενών. Τα υψηλότερα επίπεδα LBP που ανευρέθηκαν σε όσους ασθενείς παρουσίαζαν ΔΔ και η συσχέτιση των επιπέδων αυτών με το βαθμό σοβαρότητας της ΔΔ, εγείρουν ερωτήματα ως προς τον πιθανό ρόλο που μπορεί να διαδραματίζει η βακτηριδιακή ενδοτοξιναιμία στην πρόκληση της ΚΜ.