Η επίδραση των αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης - 2 στην αγγειακή δυσλειτουργία που προκαλείτε από το κάπνισμα

Abstract

Background: Cigarette smoking is associated with unfavorable effects on arterial endothelial function and elastic properties, which are predictors of cardiovascular risk and a global inflammatory activation.Objective: The first phase of our study aimed to confirm the chronic unfavorable effects of smoking on aortic stiffness. The second phase of our study aimed to explore the short-term effects of acute smoking on arterial performance and systemic humoral activation in chronic smokers and the potential contribution of Cycloxygenase-2 (COX-2) to any observed effects.Methods: In the first phase of our study, 400 volunteers were studied, 200 current smokers and 200 non-smokers. The two groups were matched according to age and gender and after 6 h fast and abstention from smoking, pulse wave analysis and measurement of pulse wave velocity was performed. In the second phase of our study, 28 apparently healthy young current smokers were studied according to a randomized, double blind, cross-over design, 16 in the substudy of celecoxib, a selective COX-2 inhibitor and 12 in the substudy of aspirin a non-selective COX-1 and COX-2 inhibitor. The vascular and systemic effects of smoking one cigarette (tar 14 mg, nicotine 1 mg) were evaluated 3 hours after receiving 200 mg of celecoxib, a selective COX-2 inhibitor, or placebo or 2 hours after receiving 1000 mg of aspirin or placebo. At the start and the end of each day session blood was withdrawn and inflammatory and endothelial markers were measured. Results: Chronic smoking is associated with a significant increase of aortic augmentation index (AIx) (p=0.001; 27% in chronic smokers and 23% in non-smokers) and carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) (p=0.018 7.8 m/sec in chronic smokers and 7.5 m/sec in non-smokers) in people that smoke compared with non-smokers. Smoking one cigarette in the second phase of our study, produced an increase in carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) (P<0.001; maximal increase by 0.63 m/sec in celecoxib substudy, P<0.001; maximal increase by 0.65 m/sec in aspirin substudy) and aortic augmentation index (AIx) (P<0.001; maximal absolute change of 4.95% in celecoxib substudy P<0.001; maximal absolute change of 6.68% in aspirin substudy) and a decline on endothelium-dependent flow-mediated dilation (FMD) of the brachial artery (P=0.001; maximal absolute decrease by 2.67% in celecoxib substudy) and (P=0.026; maximal absolute decrease by 2.84% in aspirin substudy). Aspirin fully abrogated the smoking induced increase of PWV, accelerated the restoration of AIx after smoking although it didn’t fully prevented its increase and finally did not prevent the adverse effect of smoking on FMD. In contrast, celecoxib although didn’t manage to prevent the increase of PWV after smoking, accelerated its restoration, did not prevent the adverse effect of smoking on Aix and abrogated the decrease of FMD after smoking. Both aspirin and celecoxib abolished the increase of markers of inflammatory and systemic endothelial activation such as ADMA, ICAM-1 and P-selectin and did not affect the small increase that was noted after smoking on the levels of WBC, την hsCRP and IL-6. Conclusions-Clinical implications: In chronic smokers arterial stiffness is increased compared with non-smokers. Moreover, in this population, smoking an additional cigarette is associated with a further deterioration of arterial elastic properties and endothelial function in current smokers without the development of tolerance, something that may contribute to the increased cardiovascular risk of chronic smokers. Aortic stiffening that follows smoking a cigarette is dependent on COX-1 activity primarily and on COX-2 activity secondarily, given that celecoxib, a selective COX-2 inhibitor, only partially prevents the acute smoking-related adverse effect on aortic PWV, whereas aspirin, a non-selective COX-1 and COX-2 inhibitor, fully abrogates this effect. Α finding that provides another clinical setting where aspirin may be beneficial in smokers. Acute smoking causes a small further global inflammatory and endothelial activation that is mediated, at least partially, by the cyclooxygenase enzymatic system.

Εισαγωγή: Το χρόνιο κάπνισμα σχετίζεται με μια σειρά από βλαπτικές επιδράσεις στην ενδοθηλιακή λειτουργία και τις ελαστικές ιδιότητες των και συνοδεύεται από μία χρόνια φλεγμονώδη ενεργοποίηση.Σκοπός: Η πρώτη προκαταρτική φάση της παρούσας μελέτης είχε σκοπό να επιβεβαιώσει την χρόνια βλαπτική επίδραση του καπνίσματος στην σκληρότητα της αορτής. Η δεύτερη και κύρια φάση της, είχε σκοπό να μελετήσει την οξεία επίδραση του καπνίσματος ενός τσιγάρου, στην αρτηριακή λειτουργικότητα και συστηματική φλεγμονώδη ενεργοποίηση των χρόνιων καπνιστών και να διερευνήσει την πιθανή συμμετοχή του ενζυμικού συστήματος της κυκλοξυγενάσης (COX) στους παθογενετικούς μηχανισμούς των παρατηρούμενων αποτελεσμάτων.Μέθοδοι: Στην πρώτη φάση της μελέτης συμμετείχαν 400 εθελοντές, 200 χρόνιοι καπνιστές και 200 μη καπνιστές, που υπεβλήθησαν σε ανάλυση σφυγμικού κύματος και μέτρηση της καρωτιδομηριαίας ταχύτητας του σφυγμικού κύματος (PWV) . Στην δεύτερη φάση της μελέτης συμμετείχαν 28 συνολικά υγιείς εθελοντές χρόνιοι καπνιστές βάσει ενός τυχαιοποιημένου, διπλού τυφλού ελεγχόμενου με εικονικό φάρμακο πρωτοκόλλου, 16 στην υπομελέτη με τον εκλεκτικό αναστολέα της κυκλοξυγενάσης 2 (COX-2) Σελεκοξίμπη και 12 με τον μη εκλεκτικό αναστολέα της κυκλοξυγενάσης (τόσο της COX1 όσο και της COX-2), Ασπιρίνη. Στους εθελοντές μελετήθηκαν οι αγγειακές και συστηματικές επιδράσεις του καπνίσματος ενός τσιγάρου, 3 ώρες μετά από την λήψη 200 mg Σελεκοξίμπης ή εικονικού φαρμάκου ή 2 ώρες μετά την λήψη 1000 mg Ασπιρίνης ή εικονικού φαρμάκου. Στην αρχή και στο τέλος της κάθε συνεδρίας με φάρμακο ή εικονικό φάρμακο έγινε αιμοληψία και μετρήθηκαν δείκτες φλεγμονώδους και ενδοθηλιακής ενεργοποίησης.Αποτελέσματα: Το χρόνιο κάπνισμα σχετίζεται με μια σημαντική αύξηση του κεντρικού αορτικού δείκτη ενίσχυσης (AIx) και της PWV στα άτομα που καπνίζουν σε χρόνια βάση, σε σχέση με τους μη καπνιστές. Το οξύ κάπνισμα ενός τσιγάρου, στην δεύτερη φάση της μελέτης προκάλεσε μια σημαντική αύξηση στην PWV, του AIx και μία σημαντική μείωση στην από την αυξημένη ροή ενδοθηλιοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιονίου αρτηρίας (FMD). Η Ασπιρίνη απέτρεψε πλήρως την προκαλούμενη από το κάπνισμα αύξηση στην PWV, επιτάχυνε την αποκατάσταση του AIx μετά το κάπνισμα αν και δεν απέτρεψε πλήρως την αύξηση του ενώ δεν παρεμπόδισε την βλαπτική επίδραση του καπνίσματος στο FMD. Η Σελεκοξίμπη αν και μείωσε, δεν μπόρεσε να αποτρέψει πλήρως την προκαλούμενη από το κάπνισμα αύξηση στην PWV, επιτάχυνε την αποκατάσταση της μετά από την οξεία αύξηση της από το κάπνισμα, δεν εμπόδισε την επίδραση του καπνίσματος στον AIx και τέλος εμπόδισε την δυσμενή επίδραση του καπνίσματος στην FMD. Τόσο ή Ασπιρίνη όσο και η Σελεκοξίμπη παρεμπόδισαν την προκαλούμενη από το κάπνισμα αύξηση των επιπέδων των κυκλοφορούντων δεικτών ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, ADMA, του ICAM-1, της P-selectin ενώ δεν επηρέασαν την μικρή αύξηση που παρατηρήθηκε από το κάπνισμα στα Λευκά Αιμοσφαίρια , την hsCRP και την IL-6Συμπεράσματα-Κλινικές προεκτάσεις: Στους χρόνιους καπνιστές, η αρτηριακή σκληρία είναι αυξημένη σε σχέση με τους μη καπνιστές. Επιπλέον σε αυτό τον πληθυσμό, κάθε νέο τσιγάρο που καπνίζεται, βλάπτει παροδικά περεταίρω τις αρτηριακές ελαστικές ιδιότητες και την ενδοθηλιακή λειτουργία χωρίς να αναπτύσσεται ανοχή, κάτι που μπορεί να συμβάλει στον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο των συστηματικών καπνιστών. Η σκλήρυνση της αορτής που ακολουθεί το οξύ κάπνισμα ενός τσιγάρου, εξαρτάται τουλάχιστον εν μέρει, κυρίως από την δραστηριότητα της COX-1 και δευτερευόντως από την δραστηριότητα της COX-2 καθώς η Σελεκοξίμπη ένας εκλεκτικός αναστολέας της COX-2 παρεμποδίζει μερικώς μόνο την σχετιζόμενη με το κάπνισμα αύξηση στην PWV ενώ η ασπιρίνη που είναι μη εκλεκτικός COX-1 και COX-2 αναστολέας εξαλείφει πλήρως την επίδραση αυτή. Εύρημά που πιθανά υποδεικνύει άλλο ένα κλινικό σενάριο όπου η ασπιρίνη μπορεί να είναι χρήσιμη στους καπνιστές. Το οξύ κάπνισμα προκαλεί μια μικρή περεταίρω φλεγμονώδη και ενδοθηλιακή ενεργοποίηση στην διαμεσολάβηση της οποίας συμμετέχει και το ενζυμικό σύστημα της Κυκλοξυγενάσης.