Μελέτη των νευρολογικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες ως αποτέλεσμα εκδήλωσης της βασικής νόσου ή νευροτοξικής θεραπείας

Abstract

Paraprotein related peripheral neuropathy (PN) is frequently associated with treatment administration. Vincristine, thalidomide and more recently bortezomib are common neurotoxic agents inducing PN. The purpose of the present study was to evaluate Bortezomib Induced Peripheral Neuropathy (BIPN) by Total Neuropathy Score reduced version (TNSr), in an attempt to report as objectively as possible on the type, grade, duration and reversibility of neuropathy..We also attempted to investigate possible PN risk factors such as age, previous neurotoxic therapies, laboratory parameters, as well as to detect the best way to manage it.We studied 62 ΜΜ patients (52 with MM and 10 with macroglobulinemia Waldenstrom). There were 27 men and 25 women. Neuropathy was graded using Total Neuropathy Score (TNS) which ranged from 0 to 32 points (TNS reduced version). TNS evaluation included sensory and motor symptoms, pin and vibration sensibility, strength evaluation, tendon reflexes’ examination, sural and peroneal amplitude evaluation. Evidence of neuropathy was considered when the score was equal or greater than two. Patients with TNSr 2-8 presented with neuropathy of grade 1, TNSr 9-16 of grade 2, TNSr 17–24 of grade 3 and TNSr 24-32 of grade 4. Neurophysiological studies comprised two peripheral nerve calculations: the compound muscle action potential amplitude of peroneal nerve (CMAP) and the sensory nerve action potential amplitude of sural nerve (SNAP). The majority of patients developed grade 2 PN (TNS 9-16), as well as admixed sensory and motor symptoms. Median time to PN onset of any grade was 60 days (range 4 – 126 days), the majority of patients developed PN within the first 3 cycles after bortezomib initiation regardless of previous neurotoxic treatment. The predominant sensory PN symptoms were numbness and neuropathic pain whereas burnings, tinglings and paresthesias were less common. Pain was described as intensive, with sharp characteristics, like cold or electric evacuations, more annoying during night. Distal axonopathy was the most common form of BIPN. Nerve conduction study evaluation showed a predominantly sensory axonal polyneuropathy, followed by sensory motor of axonal type and pure motor axonal BIPN. In the majority of patients there was a concordance between patients’ symptoms and neurophysiological findings. However, in 20% of patients there was an underestimation of BIPN which was detected by neurophysiological evaluation despite the absence of clinical symptoms and/or signs of PN. Moreover, neurological examination included both clinical and laboratory criteria, revealed that there was an overestimation of PN by the physician in 16% of patients.In conclusion, bortezomib administration affects peripheral nerves and dorsal root ganglia (DRG) neurons, through proteasome inhibition. Statistical analysis of our data did not confirm any association among PN and age or previous neurotoxic therapies such as thalidomide and vincristine, as predisposing factors.

Ασθενείς με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες συχνά παρουσιάζουν συμπτώματα περιφερικής νευροπάθειας που οφείλονται στο υποκείμενο αιματολογικό νόσημα. Χημειοθεραπευτικά επίσης, που χορηγούνται στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες, είναι ικανά να προκαλέσουν βλάβες στα περιφερικά νεύρα (θαλιδομίδη, βινκριστίνη bortezomib). Στην μελέτη μας ασχοληθήκαμε ιδιαίτερα με την νευροπάθεια του bortezomib. Στόχος της παρούσας μελέτης κρίθηκε η αξιολόγηση ασθενών με πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες, οι οποίοι εμφάνισαν περιφερική νευροπάθεια είτε ως συνέπεια του υποκείμενου αιματολογικού νοσήματος είτε λόγω της χορήγησης χημειοθεραπείας για την αντιμετώπισή του. Σκοπός ήταν να διευκρινιστεί το αίτιο της πολυνευροπάθειας, αλλά και να συσχετιστεί η βαρύτητά της με άλλους παράγοντες. Επίσης, μελετήθηκαν τα χαρακτηριστικά της περιφερικής νευροπάθειας και συγκεκριμένα τα ακόλουθα: α ) κλινική εικόνα β) διάρκεια γ) τύπος δ) αναστρεψιμότητα ε) θεραπευτική προσέγγιση.Ασθενείς: Μελετήθηκαν συνολικά 52 ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα (ΠΜ) και δέκα ασθενείς με μακροσφαιριναιμία Waldenstrom. Μέθοδοι: Α. TNSΗ ακριβής κλινική εκτίμηση του βαθμού της περιφερικής νευροπάθειας έγινε με τη χρήση του Total Neuropathy Score, μία κλίμακα που συνδυάζει κλινική νευρολογική εξέταση και εργαστηριακό έλεγχο. B. Νευροφυσιολογικός έλεγχοςΜελετήθηκαν : γαστροκνημιαίο, περονιαίο και κνημιαίο νεύρο.. Γ. Για την καταγραφή της μυϊκής ισχύος χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα MRC sum score (Medical Research Council). Αποτελέσματα: α) ασθενείς με ΠΜ Οι περισσότεροι ασθενείς εμφάνισαν πολυνευροπάθεια σταδίου 2 (περίπου 60%).Ο διάμεσος χρόνος της εκδήλωσης νευροπάθειας - ανεξαρτήτως σταδίου - από την έναρξη του bortezomib, εκτιμήθηκε ότι ήταν 60 ημέρες (εύρος 4 – 126 ημέρες). Δεν υπήρξε κανένας ασθενής με νευροπάθεια σταδίου 4. Είκοσιτρία τοις εκατό των ασθενών εκτιμήθηκαν με κινητικές διαταραχές. β. ασθενείς με μακροσφαιριναιμία WaldenstromΕπτά ασθενείς (ποσοστό 70%) εμφάνισαν συμπτώματα, χωρίς να έχουν πάρει καμία νευροτοξική θεραπεία. Από αυτούς, οι τρείς ασθενείς (43%) είχαν περιφερική νευροπάθεια που τεκμηριώθηκε νευροφυσιολογικά ενώ στο υπόλοιπο 27% ο νευροφυσιολογικός έλεγχος ήταν φυσιολογικός.Τρείς ασθενείς (30%) δεν ανέφεραν κανένα σύμπτωμα, από τους οποίους ένας ασθενής είχε ευρήματα περιφερικής νευροπάθειας (33%) στον νευροφυσιολογικό έλεγχο.Κανένας από τους παραπάνω ασθενείς δεν είχε λάβει νευροτοξική θεραπεία. Anti-MAG (-).ΣυμπεράσματαΠεριφερική Νευροπάθεια συνεπεία χορήγησης bortezomib:• Πρόκειται για αισθητικοκινητική περιφερική νευροπάθεια, με τα αισθητικά συμπτώματα να προεξάρχουν. Η νευροπάθεια προσβάλλει βαρύτερα και πρωιμότερα τα κάτω άκρα, απ’ότι τα άνω. •Η προσβολή της κινητικότητας των ασθενών με νευροπάθεια από bortezomib οφείλεται:α) Σε προσβολή της αισθητικής οδού β) Σε προσβολή του περονιαίου νεύρου•Τα οστεοτενόντια αντανακλαστικά εκλύονται νωθρά ή είναι κατηργημένα.•Διαταραχή της εν τω βάθει αισθητικότητας (παλλαισθησία, θέση μελών στο χώρο).•Συγκριτικά με το bortezomib, η νευροπάθεια της θαλιδομίδης εισβάλλει βραδέως. •Στο 70% των ασθενών μας τα συμπτώματα ήταν αναστρέψιμα ενώ στους υπόλοιπους ασθενείς παρέμειναν πέρα του ενός έτους. •Το επίμονο άλγος της νευροπάθειας από bortezomib και η οξεία εισβολή του σε σχέση με τη θαλιδομίδη εξηγείται από τη δράση του bortezomib έναντι των κυτταροκινών.