Η φυσική ιστορία της ηπατίτιδας C σε ομάδα αιμορροφιλικών ασθενών

Abstract

Chronic hepatitis C (CHC) is a common cause of morbidity and mortality among haemophiliacs. Coinfection with HIV, almost at the same time point, aggravates the course of HCV infection to ESLD and HCC. Aim of this study was to evaluate the natural history of HCV infection in a cohort of Greek haemophilia patients and investigate the impact of HIV infection in HCV progression. A total of 324 haemophilia patients with CHC and known seroconversion dates were followed up prospectively, among them 160 (49,4%) coinfected with HIV. The cumulative incidence of ESLD and death without ESLD was estimated using competing risks methodology. In coinfected patients, the relative importance of several virological and epidemiological factors in the histologically determined severity of CHC was investigated. The Cox proportional hazards model was used to investigate factors’ effects on the cause-specific hazards of both endpoints. Finally the response to different anti-HCV regimen was evaluated in both groups. The estimated cumulative incidence (95% CI) of ESLD at 30 years was 12%. (4,2%, 15,8%) In total, 34 (10.5%) patients progressed to ESLD, 22 of them among the coinfected. HIV infection was a strong determinant of negative outcome. Cumulative incidence of ESLD was higher in HCV/HIC coinfected than in HCV monoinfected patients irrespectively of the years passed from HCV seroconversion. HCC was diagnosed in 1,9% of the patients, exclusively in the ΖIV negative group. In liver histology a significant positive association of hepatitis grade with CD4 level was observed, suggesting that coinfection may aggravate the course of hepatitis, most probably through an immune mediated process. The impact of HAART in coinfected patients had beneficial effect in HCV infection course. While a mild transient hepatotoxicity was observed during the first months after HAART initiation, immune recovery resulted in significant reduction (81,9%) of cause specific hazard for ESLD (p=0.001). In fact, there was no statistically significant difference in CSH of ESLD between monoinfected individuals and HCV/HIV coinfected patients with stable HAART (p-value=0.413). Treatment for HCV infection was found to be safe and effective in HIV negative patients, with response rates similar to other HCV positive groups, in contrast to coinfected patients, where, very low response rate and high incidence of adverse events was found. Conclusions: Greek Haemophilia patients present a high incidence of HCV infection and CHC. The cumulative incidence of ESLD 30 years after HCV infection is relatively low, but higher among coinfected patients. An early and potent anti-HIV therapy in this group or patients, before the occurrence of immunosuppression, may reduce the rate of HCV morbidity and mortality. Anti-HCV therapy has similar safety and response rate to other risk groups only in monoinfected patients.

Η χρόνια ηπατίτιδα C (CHC) καθώς και η συλλοίμωξη με HIV αποτελούν συχνές αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας στην ομάδα των αιμορροφιλικών ασθενών. Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν να μελετηθεί η φυσική ιστορία της ηπατίτιδας C, σε κοόρτη HCV θετικών Ελλήνων αιμορροφιλικών και να διερευνηθεί η επίδραση της HIV λοίμωξης στην εξέλιξή της. Μελετήθηκαν προοπτικά 324 ασθενείς με χρόνια HCV λοίμωξη από τους οποίους 160 (49,4%) με HIV συλλοίμωξη. Εκτιμήθηκε η αθροιστική πιθανότητα της εμφάνισης σοβαρής ηπατικής νοσηρότητας (ESLD) και του μη σχετιζόμενου με το ήπαρ θανάτου, συγκριτικά στις δύο ομάδες με τη μεθοδολογία ανταγωνιστικών κινδύνων. Στους ασθενείς με συλλοίμωξη διερευνήθηκαν η σημασία ιολογικών και επιδημιολογικών παραγόντων στη βαρύτητα της ιστολογικής βλάβης και η επίδραση της HAART στην εξέλιξη της HCV λοίμωξης. Εφαρμόστηκε ημιπαραμετρικό μοντέλο αναλογικών ανά-αιτία κινδύνων, για την εκτίμηση της επίδρασης διαφόρων παραγόντων στην εξέλιξη της CHC. Τέλος εκτιμήθηκε η ανταπόκριση των δύο ομάδων στην αντι-HCV θεραπεία. Ο αθροιστικός κίνδυνος (95% CI) ανάπτυξης ESLD 30 χρόνια από την HCV λοίμωξη ήταν καθοριστικός παράγοντας κακής εξέλιξης. Οι ασθενείς με συλλοίμωξη παρουσίασαν μεγαλύτερο ποσοστό συμβάντων ESLD από τους ασθενείς με μόνο HCV λοίμωξη, [22 (13,8%) vs. 12 (7,3%)] και στατιστικά υψηλότερο κίνδυνο για ESLD σε 20 (1,29% vs. 8,12%, 25 (3.92% vs. 12.37%) και 30 (7.64% vs. 14.61%) χρόνια από την HCV ορομετατροπή. ΗΚΚ διαπιστώθηκε σε ποσοστό 1,9% των ασθενών αποκλειστικά στην ομάδα των HIV αρνητικών. Η θετική συσχέτιση του βαθμού ηπατίτιδας με τα επίπεδα των CD4 στην ιστολογική μελέτη των HIV θετικών, αποτελεί ένδειξη ότι η ηπατική βλάβη προκαλείται στο ήπαρ μέσω ανοσολογικού μηχανισμού στη φάση της ανοσοεπάρκειας. Η επίδραση της HAART στους ασθενείς με συλλοίμωξη ήταν ευεργετική στην εξέλιξη της HCV λοίμωξης. Παρά την ήπια παροδική ηπατοτοξικότητα στους πρώτους μήνες χορήγησης, η αποκατάσταση του ανοσολογικού συστήματος οδήγησε σε σημαντική ελάττωση του κινδύνου (81,9%) για ESLD (p=0.001), ώστε να πλησιάζει αυτόν των HIV αρνητικών. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της HCV θεραπείας στους ασθενείς με μονολοίμωξη ήταν παρόμοια με τις άλλες ομάδες HCV θετικών ασθενών. Αντίθετα στην ομάδα των HIV θετικών, η απάντηση ήταν πτωχή με μεγάλα ποσοστά τοξικότητας. Συμπεράσματα: Οι Έλληνες αιμορροφιλικοί παρουσιάζουν υψηλή συχνότητα HCV λοίμωξης και χρόνιας ηπατίτιδας C. Η συνολική πιθανότητα εμφάνισης ESLD 30 χρόνια μετά τη λοίμωξη είναι σχετικά χαμηλή (12%), σαφώς μεγαλύτερη όμως στους ασθενείς με συλλοίμωξη. Η συνεργική δράση των δύο ιών στην ομάδα αυτή επιταχύνει την ηπατική βλάβη νωρίς στη φάση της ανοσοεπάρκειας, επομένως έγκαιρη και αποτελεσματική αντι-HIV θεραπεία, μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο της HCV σχετιζόμενης νοσηρότητας και θανάτου. Η αντι-HCV θεραπεία έχει παρόμοια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα με τις άλλες ομάδες κινδύνου, μόνο στην ομάδα των ασθενών με μονολοίμωξη.