Ο ρόλος των αντιαποπτωτικών παραγόντων IGF-1, TGF-β, IL-6 στη θεραπεία των ηπατικών μεταστάσεων

Abstract

The liver is the organ that many primary tumors induse metastases. Despite the progress in chemotherapy the prognosis in metastatic liver disease remains poor.Recently in an effort to modify the effect of chemotherapy several biological factors that the implicated in the processes of metastases are investigated. Somatostatin an its analogue octreotide in its slow-release form (LAR) along with graded dose of dexamethasone has been tested in the treatment of metastatic diseaseas an anti-survival factor ASF.It was shown to exert antitumour activity through indirect effects on the microenvironment of metastatic cells in the liver.This effect was achieved by the suppression of the following growth factors IGF-1, TGF-b, IL- 6 that are implicated in metastasis excerting an anti-apoptotic effect. Somatostatin agonists have a preferable toxicity profile a convenient dosage schedules and can implemented in the outpatient treatment.The aim: To clarify the role of the antiapoptotic factors IGF-1, TGF-b, IL-6, in metastatic liver disease. To investgate the effectiveness of LAR with dexamethasone (ASF treatment) as adjuvant to classical chemotherapy.Μethods: From the outpatient Department of Medical Oncology at Laikon hospital 101 patient that had metastatic disease in the liver mainly from colorectal cancer and were treated with chemotherapy were enrolled in the study. The first group of 48 received the chemotherapy regimen plus LAR and dexamethasone in the ASF treatment setting. The second group of 53 patient received only chemotherapy . The IGF-1, TGF-b and IL-6levels were measured just before treatment and every three months during treatment with standard immunoassay methods - enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) using a double antibody (a type of sandwich). In addition during treatment in the two groups of patients quality of life,disease free survival,clinical responseand overal survival were estimated and compared. Results: There were 101 patients with metastatic liver disease 59 (58.4%) male and 42 (41.6%) women.Mean age 61 years ,33 (32.7 %) had a single metastasis, 24 (23.8%) had two, 44 (43.6%) had more than three metastases.Performance status was 2 for 61 (60.4%) and 3 for 40 (39.6 %) patients . The patients that received chemotherapy and ASF treatment showed significant decreases in TGF-b levels(mean reduction was 134,3 mg / dl ) as compared to the chemotherapy group (p-value <0.001).Similary decline at the IGF-1 levels was documented in the ASF group (levels average decrease was 22,9 ng / ml with p-value <0.001)Patients at the ASF group showed a better survival with a prpbability of death at 37,5% as compared to 49.7% of the chemotherapy group (p-value <0.001). Women at the ASF group had better survival with a chance of death at 29.6% as compared to 54.2% (p-value = 0.024)of the chemotherapy.A Tendency for better survival was documented in patients whose TGF-b levels were dramatically reduced as compared to those whose TGF-b levels remained highly after treatment.Patients with TGF-b levels> 402 ng / ml 51 times greater chance of dying(p-value = 0.010). ASF treatment for 3 or 6 months was associated with reduced odds of deterioration by 57% and 71% respectively as compared to chemotherapy group (p-value = 0.002). Patients on ASF treatment had a 10 times better chance of responding to chemotherapy by taking into consideration the number of metastatic lesions and the drop of IGF-1 levels (p-value <0.001). Patients on ASF treatment had by 83% less chance of performance status deterioration as compared to chemotherapy group taking into consideration patients age, number of liver metastases and initial levels of TGF-b (p-value = 0.002)Conclusions: The present study demonstrated that the addition of LAR plus dexamethasone to chemotherapy as an ASF had a favourable effect on the group by improving PS and quality of life .It also increased progression free survival and had a small effect on overall survival.These results in conjunction with the excellent toxity profile of the two drugs warrands furter evalutation of those complexes in clinical trials.

Το ήπαρ αποτελεί όργανο που μεθίστανται πολλοί πρωτοπαθείς όγκοι. Η πρόγνωση της μεταστατικής ηπατικής νόσου παρ όλες τις καινούργιες θεραπείες όμως είναι γενικά πτωχή.Θεραπευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται τελευταία σε μια πλειάδα νεοπλασιών εξαιτίας του μεγάλου εύρος των βιολογικών διαδικασιών που συμμετέχουν είναι και οι αγωνιστές σωματοστατίνης SM-A. Ο αγωνιστής της σωματοστατίνης οκτρεοτίδη και η μορφή της βραδείας αποδέσμευσης (octreotide LAR) χορηγούμενος μαζί με διαβαθμισμένη δόση δεξαμεθαζόνης στα πλαίσια της θεραπείας ASF(anti-survival factor),έχει φανεί ότι ασκεί αντινεοπλασματική δράση μέσω έμμεσων αντικαρκινικών επιδράσεων στο μικροπεριβάλλον του μεταστατικού κυττάρου στο ήπαρ.Αυτό επιτυγχάνεται με την καταστολή των αυξητικών παραγόντων IGF-1,TGF-b,IL-6 που ελέγχουν την αύξηση του μεταστατικού όγκου και οι οποίοι δρούν αντι -αποπτωτικά στο μεταστατικό κύτταρο του ήπατος. Οι αγωνιστές σωματοστατίνης έχουν ένα προτιμητέο προφίλ τοξικότητας ακόμη και σε πολύ υψηλές δόσεις και μπορούν να εφαρμοστούν εξʼ ολοκλήρου σε εξωτερική βάση.Σκοπός: Η αποσαφήνηση του ρόλου των αντιαποπτωτικών παραγόντων IGF-1, TGF- β, IL- 6, στην μεταστατική νόσο του ήπατος. Η διερεύνηση της δραστικότητας του συνδυασμού ενός αναλόγου σωματοστατίνης παρατεταμένης δράσης όπως είναι η οκτρεοτίδη (LAR) με δεξαμεθαζόνη (θεραπεία ASF) στη μεταστατική ηπατική νόσο ως ενίσχυση της κλασικής χημειοθεραπείας.Υλικό και μέθοδοι. Από το Ογκολογικό αρχείο ενός τριτοβάθμιου νοσοκομείου εντοπίστηκαν ενήλικες άνδρες και γυναίκες με επιβεβαιωμένες ηπατικές μεταστάσεις οι οποίοι υποβάλονταν σε χημειοθεραπεία. Διαχωρίστηκαν σε δυό ομάδες,στη πρώτη ομάδα 48 ατόμων χορηγήθηκε η χημειοθεραπεία μαζί με το σχήμα οκτρεοτίδη (LAR) και δεξαμεθαζόνη (θεραπείαα ASF).Στην δεύτερη ομάδα 53 ατόμων χορηγήθηκε μόνο η χημειοθεραπεία.Έγινε ποσοτική εκτίμηση των παραγόντων IGF-1, TGF-β και IL-6 προ της θεραπείας και ανά τρίμηνο μετά την θεραπεία με την τυπική ανοσοενζυμική μέθοδο - enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)με χρήση διπλού αντισώματος (τύπος sandwich). Oι αναλύσεις με τη μέθοδο αυτή έχουν αξιοπιστία και υψηλή ειδικότητα. Επίσης έγινε σύγκριση των δύο ομάδων όσον αφορά την κλινική ανταπόκριση στη χορήγηση των δυό σχημάτων. Αποτελέσματα: 101 ασθενείς με μεταστάσεις ήπατος εντάχθηκαν στη μελέτη με ποικιλία πρωτοπαθών εστιών.59(58,4%) ασθενείς ήταν άντρεςκαι 42(41,6%) ασθενείς ήταν γυναίκες με μέση ηλικία 61,5 έτη.33 (32,7%) ασθενείς είχαν 1 ηπατική μετάσταση,24(23,8%) ασθενείς είχαν 2 ηπατικές μεταστάσεις ,44(43,6%) ασθενείς είχαν 3 ηπατικές μεταστάσεις.61(60,4%) ασθενείς είχαν PS:2,40(39,6%) ασθενείς είχαν PS:3. Τα άτομα της ομάδας που έλαβαν SLAR παρουσίασαν σημαντικές μειώσεις στην TGF με μέση μείωση τιμών 134,3 mg/dl σε αντίθεση με τα άτομα που δεν πήραν SLAR (p-value<0.001). Παρόμοια μέιωση παρουσίασε η τιμή του IGF-1 στα άτομα της ομάδας που χορηγήθηκε SLAR με μέση μείωση 22,9 ng/ ml (p-value<0.001).Η ομάδα των ατόμων πού έλαβαν SLAR μαζί με ΧΜΘ έδειξε καλύτερη επιβίωση από την ομάδα που δεν έλαβε SLAR.Η πιθανότητα θανάτου για τα άτομα που πήραν μόνο ΧΜΘ ήταν 49,7% σε αντίθεση με τα άτομα που πήραν ΧΜΘ μαζί με SLAR που ήταν 37,5% (p-value<0.001). Οι γυναίκες είχαν καλύτερη επιβίωση από τους άντρες όταν έλαβαν SLAR πιθανότητα θανάτου 29,6% και 54,2% αντίστοιχα (p-value=0.024).Υπήρξε τάση για καλύτερη επιβίωση στα άτομα που μειώθηκαν τα υψηλά αρχικά επίπεδα TGF-β μετά από τη θεραπεία,με περίπου 51 φορές μικρότερη πιθανότητα θανάτου,σε σύγκριση με αυτά που παραμένουν υψηλά τα επίπεδα TGF-β τιμές >402 ng/ ml(p-value=0.010). Χορήγηση SLAR για 3 ή 6 μήνες σε σύγριση με μόνο ΧΜΘ συνδεόταν με μειωμένες πιθανότητες επιδείνωσης κατά 57% και 71% αντίστοιχα (p-value=0.002).Η χορήγηση SLAR μαζί με ΧΜΘ είχε 10πλάσια πιθανότητα για καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία σταθμίζοντας τον αριθμό ηπατικών μεταστάσεων και την εξέλιξη επιπέδων IGF-1(p-value<0.001). Η ομάδα που έλαβε SLAR μαζί με ΧΜΘ δείχνει κατά 83% μικρότερες πιθανότητες επιδείνωσης της σωματικής κατάστασης σταθμίζοντας την ηλικία,τον αριθμό των ηπατικών μεταστάσεων και αρχικά επίπεδα TGF-β(p-value=0.002)Συμπεράσματα: Στη μελέτη καταδεικνύεται ότι η χρήση ASF βελτιώνει την σωματική κατάσταση και την ποιότητα ζωής των ασθενών αυξάνει το διάστημα χωρίς επιδείνωση της νόσου και έχει μικρή επίδραση στην ολική επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατική νόσο του ήπατος χορηγούμενη μαζί με τη συστηματική κλασική αντινεοπλασματική θεραπεία. Η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και το άριστο τοξικό προφίλ των στοχευμένων κυτταροτοξικών αγωνιστών σωματοστατίνης που διαπιστώθηκε στη μελέτη δικαιολογούν την περαιτέρω κλινική αξιολόγηση αυτών των συμπλόκων.