Ο ρόλος της ενδοθηλίνης στη δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση σε παιδιά με συγγενείς καρδιοπάθειες και αριστεροδεξιά διαφυγή

Abstract

Endothelin-1 (ET-1) is a 21–amino acid polypeptide produced by vascular endothelial cells that has vasoconstrictor properties and induces vascular smooth muscle cell proliferation. Both vasoconstriction and myofibroblast proliferation are considered to be responsible for the genesis of pulmonary hypertension (PH). Congenital heart disease (CHD) with left to right shunt type lesion is often associated with pulmonary hypertension. Endothelin-1 concentrations are increased in patients with congenital heart disease (CHD) with left to right shunt. It is unclear whether pressure or flow is the key regulator of endothelin-1 in these patients.In our study, we enrolled 31 patients with congenital heart disease, with isolated left to right shunt type lesion (atrial septal defect, ventricular septal defect and patent ductus arteriosus) and pulmonary vascular resistance less than 3 U.m. Prior to angiography was performed, a blood sample of 3 ml was obtained from the main PA and PV. Hemodynamic variables were measured during cardiac catheterization. 11 children with normal cardiac anatomy and no left to right shunt formed our control group. Plasma ET-1 levels were determined by radioimmunoassay (RIA) Endothelin 1-21 Specific [125 I] Assay System, Amersham Biosciences, UK.. Differences in patients’ profile, hemodynamics and ET-1 levels between PH and non-PH group were tested with the Mann-Whitney test and linear regression analysis. There were neither significant differences in age, nor in gender distribution among the two groups of patients (with PH and non-PH) and the normal subjects. Plasma ET-1 levels among the subgroups of patients with ASD, VSD, and PDA did not differ significantly. Also plasma ET-1 concentrations in the PH group were not significantly higher than those in the non-PH group. The Mann-Whitney U test displayed that there is no correlation between Qp/Qs and plasma ET-1 concentration of pulmonary artery (p=0.647) or pulmonary vein (p=0.133). Significant positive correlation was found between plasma ET-1 concentration at PV and mean pulmonary artery pressure (p=0.009), not only for the entire group of patients but also for two subgroups, with or without pulmonary hypertension. The multiple forward stepwise regression analysis, applied as an equivalent method, produced similar results to Mann-Whitney U test method, Conclusions: Children with the CHD of Atrial Septal Defect, Ventricular Septal Defect and Patent Ductus Arteriosus associated with left-to-right shunt, display increased plasma ET-1 levels in comparison with healthy children. Children belonging to the same group of CHD with left-to shunt and PH, develop higher ET-1 plasma concentrations compared to children without PH. Pulmonary blood pressure constitutes the main factor of plasma ET-1 levels increase in children with the above CHD and left-to-right shunt. The present study displayed that ET-1 plasma levels cannot serve as a diagnostic or prognostic indicator of disease severity, in children with the above three congenital heart diseases.

Η ΕΤ-1 αποτελεί τον ισχυρότερο ενδογενή αγγειοσυσταλτικό παράγοντα και ενοχοποιείται για τη δημιουργία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης. Οι ασθενείς με συγγενείς καρδιοπάθειες και αριστεροδεξιά διαφυγή εμφανίζουν κατά την εξέλιξη της νόσου αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης πνευμονικής υπέρτασης. Αυξημένα επίπεδα ΕΤ-1 έχουν βρεθεί σε παιδιά με δευτεροπαθή πνευμονική υπέρταση που οφείλεται σε συγγενή καρδιοπάθεια. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο προσδιορισμός των παραγόντων που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα ενδοθηλίνης-1 σε παιδιά με συγγενή καρδιοπάθεια που χαρακτηρίζεται από μία μόνο ανατομική ανωμαλία (μεσοκολπική επικοινωνία ή μεσοκοιλιακή επικοινωνία ή ανοικτό αρτηριακό πόρο) και από αριστεροδεξιά διαφυγή και η διερεύνηση της δυνατότητας αξιοποίησης των επιπέδων αυτών ως δεικτών διαγνωστικών ή προγνωστικών της σοβαρότητας της νόσου. Τον πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσαν 31 παιδιά με συγγενή καρδιοπάθεια, καθώς και 11 υγιή παιδιά. Όλοι οι ασθενείς είχαν χαμηλές πνευμονικές αντιστάσεις (Rp<3 U.mΤα δείγματα αίματος των υγιών παιδιών ελήφθησαν από περιφερική αρτηρία και φλέβα ενώ των ασθενών από την κύρια πνευμονική αρτηρία και τις πνευμονικές φλέβες κατά τη διάρκεια του καρδιακού καθετηριασμού. Τα επίπεδα της ενδοθηλίνης-1 στο πλάσμα εκτιμήθηκαν με ραδιοανοσολογική μέθοδο RIA (Endothelin 1-21 specific [125 I] Assay System, Amersham Biosciences UK) .Δύο μέθοδοι χρησιμοποιήθηκαν για τη στατιστική ανάλυση, ο έλεγχος U Mann-Whitney και η βηματική πολλαπλή παλινδρόμηση. Τα επίπεδα της ΕΤ-1 στο πλάσμα δεν συναρτώνται με την ηλικία των ασθενών και το είδος της καρδιακής ανωμαλίας. Ο μέσος όρος των επιπέδων της ΕΤ-1 των ασθενών είναι υψηλότερος από τον αντίστοιχο των υγιών. Ο έλεγχος Mann-Whitney U test έδειξε ότι δεν υπάρχει συσχέτιση του λόγου Qp/Qs με τα επίπεδα της ΕΤ-1 στην πνευμονική αρτηρία (p=0,647) και τα επίπεδα της ΕΤ-1 στις πνευμονικές φλέβες (p=0.133), καθώς και ότι η συσχέτιση της μέσης πίεσης της πνευμονικής αρτηρίας και των επιπέδων της ΕΤ-1 των πνευμονικών φλεβών είναι σημαντική (p=0.009). Η βηματική παλινδρόμηση κατέληξε σε όμοια αποτελέσματα με εκείνα της μεθόδου Mann-Whitney U test, δηλαδή ότι η πνευμονική πίεση αποτελεί τον καθοριστικό παράγοντα για την αύξηση των επιπέδων της ΕΤ-1 στις πνευμονικές φλέβες τόσο στο σύνολο των ασθενών όσο και στις δύο υποομάδες ασθενών με και χωρίς πνευμονική υπέρταση. Συμπεράσματα: Παιδιά με μεσοκολπική επικοινωνία, ή μεσοκοιλιακή επικοινωνία ή ανοικτό αρτηριακό πόρο στα οποία η διαφυγή είναι αριστεροδεξιά εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα ενδοθηλίνης-1 στο πλάσμα σε σχέση με υγιή παιδιά. Παιδιά με τις ίδιες συγγενείς καρδιοπάθειες, αριστεροδεξιά διαφυγή και επιπλέον πνευμονική υπέρταση εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα ΕΤ-1 από παιδιά χωρίς πνευμονική υπέρταση. Η πίεση της πνευμονικής αρτηρίας αποτελεί τον κύριο παράγοντα αύξησης των επιπέδων της ΕΤ-1 στο πλάσμα του αίματος σε παιδιά με τις παραπάνω συγγενείς καρδιοπάθειες και αριστεροδεξιά διαφυγή. Από την παρούσα μελέτη δεν προέκυψε ότι τα επίπεδα της ΕΤ-1 στο πλάσμα του αίματος παιδιών με τις τρεις αυτές συγγενείς καρδιοπάθειες μπορούν να αποτελέσουν διαγνωστικό ή προγνωστικό δείκτη της σοβαρότητας της νόσου.