O ρόλος ωοθηκικών παραγόντων στην έκκριση των γοναδοτροφινών της υπόφυσης

Abstract

Background: A stable characteristic of the normal menstrual cycle is the triggering of the LH surge through the positive feedback mechanism. There are still several unclarified issues of this mechanism and especially regarding the role of progesterone.Objectives: The aim of the first part of the study was to investigate the positive feedback effect of progesterone during the immediate period following ovariectomy and furthermore to investigate the role of progesterone in the mechanism that terminates the LH surge in women.The aim of the second part of the study was to clarify the ability of estradiol administration to induce positive feedback effect and to trigger the LH surge in unstimulated cycles of women in which multiple doses of the GnRH antagonist, ganirelix was given. Subjects and methods: Experiments were performed in 20 normally cycling women. Twelve of these women (aged 39-49 yr), (Group A) were studied immediately after abdominal hysterectomy plus bilateral ovariectomy performed on cycle day 3 (day 0) for non malignant causes. The women received either estradiol via skin patches (days 0 to 7, n=6, subgroup 1) or estradiol as above plus vaginal progesterone (days 1 to 7, n=6, subgroup 2). The other eight normally cycling women were investigated during two menstrual cycles, i.e., cycle 1 (control) and cycle 2 (treatment). Between the two cycles there was a 1-month break (“wash-out” cycle). In both cycles, the women received exogenous estrogen via skin patches. In cycle 2, the women also received SC injections of the GnRH antagonist, ganirelix.Results: In group A, after hysterectomy and following the estradiol administration, serum estradiol values increased in all women reaching a peak in ~66 hours and declining thereafter with no significant differences between the two groups. After the operation, serum progesterone levels decreased significantly in subgroup 1, while in subgroup 2 they remained stable becoming significantly higher than in group 1. A surge-type significant rise of LH and FSH occurred in group 2. Following the peak value, LH and FSH levels returned to the pre-surge baseline. In contrast, in group 1 LH and FSH levels following an initial decrease, increased gradually until the end of the experiment. In Group B, serum E2 concentrations increased significantly after its exogenous administration, and LH and FSH values decreased significantly (P<.05), with no significant differences between the two cycles. In all women of Group B as a result of the estrogen administration, an endogenous LH surge occurred in both cycles. The pattern of LH changes during the surge was almost identical in the two cycles, with no significant differences between them at all time points. The time interval from the onset of estrogen administration to the onset of the LH surge was significantly shorter in cycle 1 than in cycle 2. Nevertheless, peak E2 values in relation to the onset of estrogen administration were achieved later in cycle 2 (87 ± 17.8 hours) than in cycle 1 (75 ± 17.8 hours; P<.001). The duration of cycle 1 (33.3 ± 1.7 days) and of cycle 2 (32.6 ± 2.6 days) was significantly longer than that of the cycle preceding cycle 1 (27.5 ± 0.6 days; P<.05).Conclusions: The present study showed for the first time that:-The combining action of estradioland progesterone can ensure the expression of a positive feedbackmechanism in women. -A possible action of progesterone in the termination of LH surge is also suggested.-GnRH antagonist ganirelix was unable to block the positive-feedback effect of E2 in women with non-stimulated ovaries.

Εισαγωγή: Ένα βασικό χαρακτηριστικό του γεννητικού κύκλου είναι η πυροδότηση, μέσω του θετικού μηχανισμού παλίνδρομης αλληλορρύθμισης, του κύματος της LH. Ωστόσο, πολλά από τα στοιχεία αυτού του μηχανισμού και ιδιαίτερα η δράση της προγεστερόνης παραμένουν αδιευκρίνιστα. Πολύ σημαντικό θέμα επίσης είναι η μελέτη του κατά πόσον οι GnRH ανταγωνιστές μπορούν να αναστείλουν το θετικό μηχανισμό, ώστε να αποτραπεί η εμφάνιση του κύματος σε καταστάσεις ωοθηκικής διέγερσης. Σκοποί της μελέτης: Σκοπός της παρούσης μελέτης αποτέλεσε η διερεύνηση της δράσης της προγεστερόνης στο θετικό μηχανισμό παλίνδρομης αλληλορρύθμισης σε γυναίκες αμέσως μετά από ωοθηκεκτομία και ο πιθανός ρόλος της στον μηχανισμό του τερματισμού του κύματος της LH. Επίσης, η διερεύνηση της λειτουργίας του μηχανισμού θετικής παλίνδρομης αλληλορρύθμισης, μετά από χορήγηση εξωγενών οιστρογόνων, και της επίτευξης κύματος της LH, σε γυναίκες με μη διεγερμένες ωοθήκες, που λαμβάνουν πολλαπλές δόσεις του GnRH ανταγωνιστή, ganirelix. Υλικά και μέθοδοι: Η πειραματική διαδικασία περιέλαβε 20 συνολικά γυναίκες σε δύο ομάδες, ΟΜΑΔΑ Α και ΟΜΑΔΑ Β. Η ΟΜΑΔΑ Α περιέλαβε 12 από τις γυναίκες (39 – 49 ετών) με φυσιολογικό γεννητικό κύκλο, οι οποίες μελετήθηκαν μετά από προγραμματισμένη για μη κακοήθη νοσήματα ολική υστερεκτομία μετά των εξαρτημάτων, την 3η ημέρα του κύκλου τους (ημέρα 0). Αμέσως μετά το τέλος της επέμβασης, οι γυναίκες χωρίστηκαν σε δύο επιμέρους ομάδες, Ομάδα 1 και Ομάδα 2. Οι γυναίκες της Ομάδας 1 έλαβαν οιστραδιόλη διαδερμικά (n=6) από την 3η ημέρα (ημέρα 0) σε δόση 100 μg, τις επόμενες δύο ημέρες (μετεγχειρητικές ημέρες 1 και 2) 150 μg και τις μετεγχειρητικές ημέρες 3 έως και 7 50 μg/ημέρα. Οι γυναίκες της ομάδας 2 έλαβαν οιστραδιόλη όπως στην Ομάδα 1 και επιπλέον προγεστερόνη διακολπικά από την 1η έως την 7η μετεγχειρητική ημέρα (n=6). Η ΟΜΑΔΑ Β περιέλαβε τις υπόλοιπες 8 γυναίκες με φυσιολογικό κύκλο. Οι γυναίκες αυτές εξετάστηκαν κατά τη διάρκεια δύο εμμηνορρυσιακών κύκλων, δηλαδή, στον Κύκλο 1 (ελέγχου) και στον Κύκλο 2 (μελέτης). Μεταξύ των δύο κύκλων, υπήρχε 1 μήνας διακοπής (“wash-out” κύκλος). Και στους δύο κύκλους, οι γυναίκες έλαβαν εξωγενώς οιστρογόνα σε αυτοκόλλητα δέρματος (TTS Dermestril FARAN, Athens, Greece). Στον Κύκλο 2, οι γυναίκες έλαβαν επίσης σε υποδόριες ενέσεις τον GnRH ανταγωνιστή, ganirelix.Αποτελέσματα: ΟΜΑΔΑ Α Μετά την υστερεκτομία, η χορήγηση των οιστρογόνων οδήγησε σε αύξηση της οιστραδιόλης του αίματος σε όλες τις γυναίκες φτάνοντας σε μέγιστη τιμή στις ~66 ώρες και στη συνέχεια μειώθηκε, χωρίς να υπάρχουν διαφορές ανάμεσα στις δύο ομάδες. Τα επίπεδα της προγεστερόνης μειώθηκαν σημαντικά στην Ομάδα 1, ενώ παρέμειναν σταθερά στην Ομάδα 2 και σε επίπεδο στατιστικά σημαντικά υψηλότερο από την Ομάδα 1. Μία αύξηση τύπου ενδογενούς κύματος τόσο της LH όσο και της FSH παρατηρήθηκε στην Ομάδα 2. Μετά την έναρξη του κύματος, οι τιμές τις LH και της FSH έφθασαν σε αιχμή και στη συνέχεια επανήλθαν στη βασική γραμμή. Σε αντίθεση με την Ομάδα 2, στην Ομάδα 1 οι τιμές της LH και της FSH μετά μία αρχική σημαντική μείωση, παρουσίασαν μία συνεχή αύξηση, χωρίς ευκρινές κύμα, μέχρι το τέλος της πειραματικής διαδικασίας. ΟΜΑΔΑ ΒΣτις γυναίκες της ομάδας αυτής, οι συγκεντρώσεις της οιστραδιόλης αυξήθηκαν σημαντικά μετά την εξωγενή χορήγηση της ενώ, οι τιμές της LH και της FSH μειώθηκαν σημαντικά, χωρίς να υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο κύκλων. Αποτέλεσμα της χορήγησης των οιστρογόνων, ήταν η εμφάνιση σε όλες τις γυναίκες ενός ενδογενούς κύματος της LH και στους δύο κύκλους. Ο τύπος των αλλαγών της LH κατά το κύμα ήταν σχεδόν ταυτόσημος στους δύο κύκλους. Η διάρκεια του κύματος της LH ήταν παρόμοια και στους δύο κύκλους. Το χρονικό διάστημα από την έναρξη της χορήγησης των οιστρογόνων μέχρι την έναρξη του κύματος της LH ήταν σημαντικά μικρότερο στον Κύκλο 1, Παρ’ όλα αυτά, οι μέγιστες τιμές της οιστραδιόλης σε σχέση με την έναρξη της χορήγησης των οιστρογόνων επιτεύχθηκαν αργότερα στον Κύκλο 2 (87 ± 17.8 ώρες) από ό,τι στον κύκλο 1 (75 ± 17.8 ώρες P<0.001). Η διάρκεια του Κύκλου 1 (33.3 ± 1.7 ημέρες) και του Κύκλου 2 (32.6 ± 2.6 ημέρες) ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από εκείνη του κύκλου, που προηγήθηκε της πειραματικής διαδικασίας (27.5 ± 0.6 ημέρες, P <0.05). Συμπεράσματα:Η συνδυασμένη δράση των οιστρογόνων και της προγεστερόνης είναι απαραίτητη για την πλήρη έκφραση του θετικού μηχανισμού παλίνδρομης αλληλορρύθμισης και την εκδήλωση του ενδογενούς κύματος της LH. Επίσης είναι πιθανή η συμμετοχή της προγεστερόνης στο μηχανισμό, που τερματίζει το κύμα της LH. Ο ανταγωνιστής της GnRH, ganirelix, δεν είναι σε θέση να «μπλοκάρει» το θετικό μηχανισμό παλίνδρομης αλληλορρύθμισης που προκαλείται από εξωγενή οιστογόνα σε γυναίκες με μη διεγερμένες ωοθήκες. Αυτό υποδηλώνει μειωμένη αποτελεσματικότητα των GnRH ανταγωνιστών μετά τη χορήγηση σε πρωτόκολλα ωοθηκικής διέγερσης σε ό,τι αφορά στον αποκλεισμό του κύματος της LH.