Συχνότητα, έκβαση και παράγοντες κινδύνου για λοιμώξεις από ανθεκτικούς στην κολιστίνη Gram αρνητικούς μικροοργανισμούς

Abstract

Polymyxins, although they belong to an old antibiotic class and were widely used, theywere abandoned in the mid-80’s due to side effects. They re-emerged as a treatmentoption for infections due to gram-negative pathogens after the emergence of multidrugresistantpathogens.Ιt is systematically administered in the form of colistin methanosulphate and it ishydrolyzed to colistin and other molecules. Its pharmacokinetics are not well-understood,and a matter that may cause confusion regards the measurement units used for itsadministration. Recent studies suggest the administration of a loading dose and a totaldaily dose of more than 6 million IU to critically ill patients with preserved renalfunction.Resistance to polymyxins varies. The most cumulative reports come from SENTRYprogram, which monitors the resistance patterns of various pathogens that are collectedworldwide.The most important mechanism of resistance to polymyxins included modifications of theouter bacterial membrane, mainly through the modification of lipopolysaccharite. Furthermodifications of the outer bacterial membrane, may confer to the emergence of resistanceto polymyxins. Another mechanism includes the development of an potassium-effluxpump.Data regarding patients infected by pandrug-resistant P. aeruginosa, K. pneumoniae and A. Baumannii are scarce. In order to successfully combat such infections, combinationantibiotic therapy seems to be the most effective. Combination therapy with regimensincluding polymyxins along with other antibiotics may pose a useful alternative intreating infections due to polymyxin-resistant gram-negative pathogens.We analyzed resistance patterns of strains belonging to P. aeruginosa, K. pneumoniaeand Acinetobacter species, which were isolated from patients hospitalized in HerakleionUniversity Hospital. This analysis showed that a significant portion of colistin-resistantgram-negative bacterial strains (mainly K. pneumoniae) isolated from patients of thisparticular hospital maintained sensitivity to several other antimicrobial agents.We described characteristics and outcomes of infections due to pandrug-resistant gramnegativebacteria in patients hospitalized in a tertiary hospital. Overall in-hospitalmortality was 41.7%, while attributable-mortality was 33.3%. Infection-related mortalitydue to pan-drug gram-negative bacteria is not as high as expected given that the studiedstrains were resistant to all available antibiotics. Antibiotics that are not active in vitromay prove lifesaving for some of these patients, especially in combination regimensincluding colistin.We conducted a matched case-control study to investigate potential risk factors for theisolation of colistin-resistant Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, andPseudomonas aeruginosa from hospitalized patients in a tertiary hospital in Athens,Greece. Risk factors that were significantly associated with the isolation of colistin-resistant isolates were age, duration of ICU stay, surgical procedures, use of colistin, useof monobactams, duration of colistin use, and duration of antifungal agent use. Colistinuse was identified as the only independent risk factor.

Οι πολυμυξίνες, αν και είναι παλιά φάρμακα και ευρέως χρησιμοποιημένα,εγκαταλείφθηκαν την δεκαετία του ’80 λόγω παρενεργειών. Επανεμφανίστηκαν ωςεπιλογή για την αντιμετώπιση των gram αρνητικών λοιμώξεων μετά την ανάδυσηπολυανθεκτικών παθογόνων.Χορηγείται συνήθως στη μορφή της colistin methanosulphate και υδρολύεται σεκολιστίνη και άλλα μόρια. Η φαρμακοκινητική της δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί καιένα σημείο που μπορεί να δημιουργήσει σύγχυση αφορά τις μονάδες μέτρησης για τηχορήγηση της. Πρόσφατες μελέτες κατέληξαν στη χορήγηση δόσης φόρτισης καιημερήσια δόση περισσότερων από 6 εκατομμύρια IU σε βαρέως πάσχοντες ασθενείς μεκαλή νεφρική λειτουργία.Η αντοχή στις πολυμυξίνες ποικίλει. Οι πιο συλλογικές αναφορές είναι αυτές τουπρογράμματος αντιμικροβιακής επαγρύπνησης SENTRY, το οποίο παρακολουθεί ταπρότυπα αντοχής διαφόρων παθογόνων που συλλέγονται από όλον τον κόσμο.Ο πιο σημαντικός μηχανισμός ανάπτυξης αντοχής στις πολυμυξίνες περιλαμβάνειτροποποιήσεις της βακτηριακής εξωτερικής μεμβράνης, κυρίως μέσω της μετατροπήςτου λιποπολυσακχαρίτη. Περαιτέρω τροποποιήσεις της βακτηριακής εξωτερικήςμεμβράνης μπορούν να συνεισφέρουν στην αντοχή στις πολυμυξίνες, ενώ ένας άλλοςμηχανισμός περιλαμβάνει την ανάπτυξη ενός συστήματος αντλίας εκροής καλίου.Τα δεδομένα που αφορούν ασθενείς που εκδήλωσαν λοίμωξη από πανανθεκτικά P.aeruginosa, K. pneumoniae και A. baumannii είναι περιορισμένα. Προκειμένου νααντιμετωπιστούν αυτές οι λοιμώξεις, η συνδυαστική θεραπεία φαίνεται να είναι πιοαποτελεσματική. Η συνδυαστική θεραπεία με σχήματα που περιέχουν πολυμυξίνες μαζίμε άλλα αντιβιοτικά μπορεί να αποτελέσει μια εφικτή εναλλακτική για την θεραπεία τωνλοιμώξεων από ανθεκτικά στις πολυμυξίνες gram αρνητικά παθογόνα.Αναλύσαμε τα πρότυπα αντιμικροβιακής αντοχής που εκφράστηκαν από στελέχη K.pneumoniae, P. aeruginosa και του γένους Acinetobacter, τα οποία απομονώθηκαν απόασθενείς που νοσηλεύονταν στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου. Αυτή ηανάλυση έδειξε ότι ένα σημαντικό ποσοστό των gram αρνητικών βακτηριακών στελεχώνπου είναι ανθεκτικά στην κολιστίνη (κυρίως K. pneumoniae) από ασθενείς τουσυγκεκριμένου νοσοκομείου διατήρησαν την ευαισθησία τους σε διάφορους άλλουςαντιμικροβιακούς παράγοντες.Περιγράψαμε τα χαρακτηριστικά και την έκβαση λοιμώξεων από πανανθεκτικά Gramαρνητικά βακτήρια σε νοσηλευόμενους ασθενείς σε ένα τριτοβάθμιο νοσοκομείο. Ησυνολική νοσοκομειακή θνητότητα ήταν 41.7%, ενώ η αποδοτέα θνητότητα στη λοίμωξηήταν 33.3%. Οι λοιμώξεις από πανανθεκτικά Gram αρνητικά βακτήρια σχετίζονται μεθνητότητα όχι τόσο υψηλή όσο θα αναμενόταν δεδομένου του γεγονότος ότι τα στελέχηήταν ανθεκτικά σε όλα τα δοκιμασμένα αντιβιοτικά. Τα αντιβιοτικά που είναιαναποτελεσματικά in vitro μπορεί να αποδειχτούν σωτήρια για μερικούς από αυτούςτους ασθενείς, ιδίως σε συνδυαστικά σχήματα που περιέχουν κολιστίνη.Πραγματοποιήσαμε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων με εξομοίωση για να ερευνήσουμετους πιθανούς παράγοντες κινδύνου για την απομόνωση ανθεκτικών στην κολιστίνηKlebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, και Pseudomonas aeruginosa απόνοσηλευόμενους ασθενείς σε ένα τριτοβάθμιο νοσοκομείο στην Αθήνα. Οι παράγοντεςκινδύνου που σχετίζονταν σημαντικά με την απομόνωση των ανθεκτικών στην κολιστίνηστελεχών ήταν η ηλικία, η διάρκεια της παραμονής στη Μονάδα Εντατικής Θεραπείας,οι χειρουργικές διαδικασίες, η χρήση κολιστίνης, η χρήση μονοβακταμών, η διάρκειαχρήσης της κολιστίνης και η διάρκεια χρήσης αντιμυκητικών φαρμάκων. Η χρήση τηςκολιστίνης ταυτοποιήθηκε ως ο μόνος ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου.