Μελέτη μηχανισμών οστεοπαραγωγής: ο ρόλος των αντιφλεγμονωδών φαρμάκων

Abstract

Indian Hedgehog ( Ihh ) is the ligand that activates the Hedgehog ( HH ) pathway in the skeleton – the main controller of endochondral ossification. We aimed at assessing serum levels of Ihh in patients with Ankylosing Spondylitis ( AS) and the effect of serum from patients with AS on HH pathway activation.Serum Ihh levels were measured in 59 patients with AS, 70 patients with rheumatoid arthritis ( RA) and 53 healthy subjects. The effect of serum from patients with AS on HH pathway activation was evaluated using an osteoblast – like cell line model.Patients with AS not on anti - TNFα treatment had significantly higher Ihh levels compared to patients with RA not on anti - TNFα treatment ( mean ± SEM of OD: 0.370 ± 0.025 vs 0.279 ± 0.026 for patientswith AS and RA, respectively p=0.027) and healthy subjects ( p = 0.031). Patients with AS on anti - TNFα treatment had significantly lower Ihh levels compared to patients with AS not on such treatment ( p = 0.028). Patients with RA on anti - TNFα treatment had higher levels of Ihh compared to patients not on such treatment ( p = 0.013). PTHrP levels were similar in patients with RA, AS and healthy subjects and were not affected by anti – ΤΝFα treatment. We next assessed HH pathway activation in Saos-2 cells following incubation with serum from AS patients prior to and following anti- TNFα treatment. The HH pathway was downregulated following treatment. Therefore, Ihh levels are increased in patients with AS and decrease following anti - TNFα treatment. This finding may have pathogenic and clinical implications.

To μόριο Ιndian Hedgehog (Ihh) είναι ο συνδέτης που ενεργοποιεί το Hedgehog (ΗΗ) μονοπάτι στο σκελετό. Το μονοπάτι αυτό αποτελεί τον βασικό ρυθμιστή στην διαδικασία της ενδοχόνδριας οστεοποίησης. Σκοπός αυτής της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των επιπέδων του μορίου Ihh στον ορό ασθενών με Αγκυλοποιητική Σπονδυλίτιδα (ΑΣ) καθώς και ο προσδιορισμός της επίδρασης που έχουν οροί ασθενών με ΑΣ στην ενεργοποίηση του ΗΗ μονοπατιού. Για αυτό τα επίπεδα του Ihh μορίου μετρήθηκαν σε 59 ασθενείς με ΑΣ, 70 ασθενείς με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (ΡΑ) και 53 υγιείς μάρτυρες. Η επίδραση του ορού των ασθενών με ΑΣ στην ενεργοποίηση του ΗΗ μονοπατιού εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας ένα οστεοβλαστικού τύπου κυτταρικό μοντέλο.Οι ασθενείς με ΑΣ που δεν ελάμβαναν TNFα αναστολείς είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα μορίου Ihh στον ορό τους συγκριτικά με τους ασθενείς με ΡΑ που δεν ελάμβαναν τέτοια θεραπεία ( μέσος όρος ± SEM της Οπτικής Πυκνότητας είναι 0.370 ± 0.025 και 0.279 ± 0.026 για τους ασθενείς με ΑΣ και ΡΑ αντιστοίχως p=0.027) και υγιείς μάρτυρες ( p = 0.031)Oι ασθενείς με ΑΣ που ελάμβαναν αντι - TNFα θεραπεία είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα Ihh μορίου σε σύγκριση με τους ασθενείς με ΑΣ που δεν βρίσκοταν υπό τέτοια αγωγή. ( p= 0.028)Oι ασθενείς με ΡΑ που ελάμβαναν αντι – TNFα θεραπεία εμφάνισαν υψηλότερα επίπεδα Ihh σε σύγκριση με τους ασθενείς που δεν ακολουθούσαν τέτοια αγωγή. ( p = 0.013)Tα επίπεδα του πεπτιδίου PTHrP δεν εμφάνισαν διαφορές σε ασθενείς με ΑΣ, ΡΑ και σε υγιείς μάρτυρες και δεν φάνηκε να επηρεάζονται από την λήψη TNFα αναστολέων.Στην συνέχεια προσδιορίστηκε η ενεργοποίηση του ΗΗ μονοπατιού στα κύτταρα Saos-2 αφού προηγήθηκε επώαση αυτών με ορό ασθενών που έπασχαν από ΑΣ, πριν και μετά την χορήγηση anti- ΤΝFα θεραπείας. Μετά την χορήγηση της θεραπείας, μειώθηκε η ενεργότητα του ΗΗ μονοπατιού.Συμπερασματικά, τα επίπεδα του μορίου Ihh είναι αυξημένα στον ορό των ασθενών με ΑΣ και μειώνονται με την χορήγηση των TNFα αναστολέων. Αυτό το εύρημα ενδέχεται να έχει παθογενετικές και κλινικές προεκτάσεις.