Statistical methods for the evaluation of diagnostic biomakers in the presence of censoring

Abstract

Biomarkers play a significant role in decision making and are considered as the key to early diagnosis which may in turn lead to complete cure of a disease or the limitation of its progress. It is desired that the development of new biomarkers will contribute to obtaining more predictive information regarding the disease status of a patient as well as to providing a better understanding concerning the biological mechanism of various diseases. The evaluation of diagnostic markers is a necessary procedure before a medical test is used. In this thesis we will introduce new methodologies that contribute to the evaluation of a marker regarding mainly its diagnostic accuracy in the presence of censoring.Censoring is a phenomenon primarily met in survival analysis in which patients aremonitored over time until they experience an event. This event is usually death whenfatal diseases are involved. In many cases, due to practical, psychological or other rea-sons many patients decide to leave/quit the study (for example due to their relocation toanother country or due to the end of a study when some patients are event-free). Thetime at which these patients will experience the event is unknown to the clinical researchers and the only information available is that they were event-free until a given time. It might be the case that a marker’s measurements change with time and are used to predict the future disease status of a subject. For such biomarkers it is expected that measurements taken closer to the event will be more indicative of the disease or its progression so it is natural to assume that biomarker measurements are related to the time to event variable. Hence, the phenomenon of censoring naturally arises in the concept of evaluating such a biomarker. Censoring can also occur on the biomarker value itself. There are cases where due topractical reasons or technological limitations marker measurements cannot be providedbelow or beyond some known limit, usually called limit of detection (LOD) which mayvary from batch to batch. In such cases the biomarker is itself subject to left or rightcensoring respectively. In this thesis we examine settings where censoring may occur onthe time to event as well as settings where the biomarker measurements themselves aresubject to censoring.

Οι διαγνωστικοί έλεγχοι (ή διαγνωστικά τέστ ή βιοδείκτες) παίζουν πρωταρχικό ρόλο στη λήψη κλινικών αποφάσεων μιας και είναι το κλειδί για την έγκαιρη διάγνωση η οποία με τη σειρά της μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη θεραπεία μιας ασθένειας ή στον περιορισμό της εξέλιξής της. Είναι επιθυμητό η ανάπτυξη νέων διαγνωστικών ελέγχων να συνεισφέρει τόσο στην παροχή πληροφορίας που αφορά στην προβλεπτική ικανότητά μας για την μελλοντική κατάσταση ενός ασθενούς, όσο και στην καλύτερη κατανόηση του μηχανισμού των υπό μελέτη ασθενειών. Η αξιολόγηση διαγνωστικών ελέγχων είναι μια απαραίτητη διαδικασία πρiν την κλινική τους χρήση. Σε αυτήν την διδακτορική διατριβή αναπτύσουμε νέες μεθοδολογίες που συνεισφέρουν στην αξιολόγηση διαγνωστικών ελέγχων, όσον αφορά στην διαγνωστική τους ακρίβεια, παρουσία λογοκρισίας.Το φαινόμενο της λογοκρισίας το συναντάμε κυρίως στην Ανάλυση Επιβίωσης, όπου ασθενείς παρακολουθοούνται σε βάθος χρόνου μέχρι να υποστούν το υπό μελέτη "γεγονός". Αυτό το γεγονός είναι συνήθως ο θάνατος όταν έχουμε να κάνουμε με καταληκτικές ασθένειες, αλλά μπορεί να οριστεί διαφορετικά ανάλογα με την ασθένεια που μελετάται (πχ μετάσταση, υποτροπή κλπ). Σε πολλές περιπτώσεις, για πρακτικούς, ψυχολογικούς ή άλλους λόγους, πολλοί ασθενείς εγκαταλείπουν τις κλινικές έρευνες (για παράδειγμα για λόγους μετανάστευσης, η εξαιτίας του ότι δεν έχουν υποστεί το γεγονός μέχρι το τέλος της έρευνας). Η χρονική στιγμή κατά την οποία τα εν λόγω άτομα θα υποστούν το γεγονός είναι συνεπώς άγνωστη, και η μόνη πληροφορία που έχουμε είναι ότι δεν είχαν υποστεί το γεγονός μέχρι την στιγμή της αποχώρησής τους από την έρευνα. Υπάρχουν περιπτώσεις που οι διαγνωστικοί έλεγχοι είναι χρονοεξαρτώμενοι και χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη της μελλοντικής κατάστασης ενός ασθενούς. Για τέτοιους διαγνωστικούς ελέγχους είναι αναμενόμενο ότι μετρήσεις που λήφθηκαν σε μικρή χρονική απόσταση από τη στιγμή του γεγονότος, θα είναι και πιο δεικτικές της υπό μελέτη ασθένειας. Συνεπώς το φαινόμενο της λογοκρισίας υπεισέρχεται άμεσα στη διαδικασία της αξιολόγησης τέτοιων διαγνωστικών ελέγχων. Το φαινόμενο της λογοκρισίας μπορεί επίσης να αφορά σε αυτές καθεαυτές τις μετρήσεις του διαγνωστικού ελέγχου. Υπάρχουν περιπτώσεις που λόγω τεχνικών δυσκολιών δε μπορούν να ληφθούν μετρήσεις πάνω ή κάτω από κάποιο όριο ανίχνευσης. Σε τέτοιες περιπτώσεις ο διαγνωστικός έλεγχος είναι λογοκριμένος δεξιά ή αριστερά αντίστοιχα. Σε αυτήν την διδακτορική διατριβή εξετάζουμε περιπτώσεις όπου το φαινόμενο της λογοκρισίας υπεισέρχεται τόσο στον χρόνο μέχρι το γεγονός (όταν μιλάμε για χρονοεξαρτώμενους διαγνωστικούς ελέγχους) όσο και σε αυτές καθεαυτές τις μετρήσεις του διαγνωστικού ελέγχου.