Ενεργειακή διερεύνηση και προσομοίωση της μηχανικής υποστήριξης της ανεπαρκούσης καρδιάς με αποδοτικό σύστημα

Abstract

-End stage heart failure: Historical aspects and treatments. Heart failure is a major cause of mortality and morbidity worldwide. Its treatment consists of medication and surgery. In patients with end stage heart failure the treatment options are limited to cardiac transplantation or implantation of a mechanical circulatory support device. Cardiac transplantation is considered the gold standard treatment even though it is accompanied with serious complications. The management of these complications will benefit, however, only the cardiac graft recipients while the improvement of the techniques allows the inclusion of more patients in the transplantation program. Nonetheless, for most patients in the heart transplant wait list the cardiac graft will not be found since the donors are scarce. Therefore, the improvement of the mechanical circulatory support devices is the only solution for addressing the needs of the heart patients in the future. The replacement of the heart and the construction of artificial human parts appear in the ancient mythologies. According to the Chinese myth, the physician Pien Ch’iao put two men to sleep and exchanged their hearts. In Greek mythology Talos was the legendary guardian of Crete. Built by Hephaestus, the giant, anthropomorphic and mortal Talos lost his life when the ichor that flowed through his bronze body was poured out. In another myth, Daedalus built artificial wings from feathers and wax to escape with his son Icarus from the Minotaur’s labyrinth. Apart from the myths, the tooth was the first artificial human part and it was constructed in ancient China. 4,000 years ago, the Chinese placed carved bamboo wood pieces in the jawbone to replace the fallen teeth. The construction of the first artificial finger in ancient Egypt dates to around 800 BC. Tabeketenmut, who was a priest’s daughter, likely suffered from diabetes and lost her toe due to ischemic gangrene. The prosthetic toe fastened with knots of strand and it was made of wood and possibly leather. In ancient Greece the diviner Hegesistratus, according to Herodotus, was chained by the Spartans and in order to escape he cut his own leg which replaced later with a wooden one. In ancient Rome the general Marcus Sergius, according to Pliny the Elder, lost his arm in battle and then replaced it with an iron one. Two artificial legs found in Europe date from the 5th and the 8th century AD. One was made of leather and its interior was lined probably with grass or moss while the other was made of wood and bronze. During the Renaissance came the first artificial limbs with joints. The Renaissance was particularly important for the future development of the mechanical circulatory support devices. In 1513, one of the most important scientists of humanity, the genius of Leonardo da Vinci designed artificial valves. After about a century, in 1628, Harvey first described the pumping action of the heart. This discovery has corrected the earlier notions of the ancients Greeks on cardiac function. In ancient Greece, Hippocrates had not associated the heart rate with the pulse. Aristotle believed that the blood was created in the heart and it was absorbed in the periphery. In the Roman Empire, the Greek physician and philosopher Galen made several conclusions. He observed that the heart is muscular and it contracts. He described suction during the cardiac diastole and he understood the function of the valves. However, he considered that the pulse propagates from the arterial wall. After Harvey overthrew the misconceptions about the heart, in 1812 Le Gallois introduced the idea of mechanical circulatory support. Today devices that mechanically support the circulation are a reality. Before the clinical application of the mechanical circulatory support devices, the experimental period was initiated in 1937 when Demikhov implanted an artificial heart into a dog. In 1958 Akutsu and Kolff published the implantation of a pneumatic artificial heart. In 1962 Liotta implanted in dogs a pneumatic left ventricular assist device that created blood flow from the left atrium into the descending aorta. In 1965 Nose implanted an artificial heart that kept the animal alive for more than 2 days. In 1976 an animal lived with the artificial heart Jarvik-5 for 184 days and in 1981 another animal survived for 268 days. During the same period the artificial heart designed by Kwan-Gett was also implanted in laboratory animals. The clinical application of the mechanical circulatory support devices was launched in 1969 when Cooley implanted an artificial heart to a patient. This device was designed by Liotta and it was used as a bridge to transplantation, i.e. as a temporary solution until a donor heart was found. But as cardiac grafts were always scarce and some patients are ineligible for transplantation, the use of the artificial heart expanded as a definitive solution. In 1982, DeVries implanted for the first time an artificial heart, the model Jarvic-7, as a definitive solution. The circulatory support devices were developed parallel to the development of heart transplantation. After the initial heart transplantation experiments of Carrel and Guthrie in the early 20th century, Mann’s experiments followed in the 1930s and Demikhov’s in the 1940s in Russia. In America during the 1950s Marcus, Wong, Luisada, Webb, Howard, Berman, Akman, Later, Cass and Brock conducted further experiments on the field of heart transplantation. During the same decade, Neptune, Sen and Blanco used hypothermia to transplant the heart and lungs in animals. In 1958, Goldberg made his first orthotopic heart transplantation in a laboratory animal. The experimental heterotopic heart transplantation in the chest was described by Demikhov, Sen, Reemtsma, McGough and Brewer. In South Africa in December 1967, Barnard performed the first heart transplantation. The next year 101 heart transplants were performed worldwide but the results were relatively poor. In 1969 47 transplants were performed and during the following years about 25 transplantations were performed annually. In order to overcome the disadvantages of orthotopic heart transplantation, Barnard developed the heterotopic heart transplantation method experimentally and he applied it clinically for the first time in 1974. This method, whose main feature was the support of the failing heart, proved its advantages. During the last decades the partial or total mechanical circulatory support is applied in the clinical setting. Total artificial hearts replace the failing heart and take over the circulation. The circulation support devices coexist with the failing heart and provide pulsatile (1st generation) or continuous flow (2nd and 3rd generation), assisting partly to the circulation of blood. Other devices assist the failing heart with aortic counterpulsation, either with an inflatable balloon inside the aortic lumen or by externally compressing the aorta. -Our thoughts and the experiments at the Foundation for Research and Technology. A device that could partially assist the failing heart is the artificial myocardium. Such a device could be placed epicardially and provide external compression to the patient's heart. The method of direct cardiac compression supports the circulation without a blood contacting artificial surface. It does not compromise the myocardial perfusion, although the course of the coronary vessels is epicardial. A direct cardiac compression device is the artificial myocardium made of alloy fibers with shape memory (shape memory alloy – SMA). These fibers contract because of a change in their particular crystalline structure that occurs when an electric current flows through them and heats them. When the cause of the contraction ceases, the fibers are cooled and expand passively. At the Foundation for Research and Technology a series of experiments were conducted in order to develop artificial myocardium made of SMA fibers. Initially a system was built that controlled the fibers and their environment, allowing the accurate measurement of the shortening, the electrical resistance, the force and the contraction or expansion velocity at various temperatures. An effective method of controlling the fibers with current shaping was developed and their energetics were studied. A circulatory mockup was built and the pumping action of the artificial myocardium was studied. The artificial myocardium device made of 6 fibers of total weight of about 0.1g produced a maximum stroke volume of 12.67ml and a maximum pressure of about 25mmHg. During the experiments it was found that the fibers expanded slowly and that their effectiveness is limited by the fixed percentage of their shortening. The energy needs of the fibers were studied in each experimental stage and it was deduced that the energy efficiency is about 0.3%. The power of the artificial myocardium was estimated approximately 9.7watt. The major disadvantage of the SMA fibers is the low diastolic velocity. To accelerate their diastole, cooling agents were used with good results and an increase of their energy requirements. The braids that were made of SMA fibers achieved faster relaxation than the equivalent single fibers. To increase the displacement a system was built with sliding boards that multiplied the displacement by 6 times without reducing the force. The contractible cycle that was also constructed could transform the shortening of the fibers at its periphery to centripetal compression, according to a constantly changing conversion rate. -Conclusions. The advantages of supporting a failing heart with direct cardiac compression outweigh the low efficiency of the artificial myocardium made of SMA fibers. The fibers can be controlled optimally and their pumping action is good. The methods for increasing the diastolic velocity and the displacement were effective but additional research needs to be performed to develop a clinically useful device. The ultimate goal is to design circulatory support devices that could be considered equivalent or superior to heart transplantation.

-Καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου: Ιστορικά στοιχεία και θεραπείες. Η καρδιακή ανεπάρκεια αποτελεί βασική αιτία θνητότητας και νοσηρότητας στις ανεπτυγμένες χώρες. Η αντιμετώπισή της περιλαμβάνει φαρμακευτική αγωγή και χειρουργικές επεμβάσεις. Στις περιπτώσεις καρδιακής ανεπάρκειας τελικού σταδίου οι θεραπευτικές λύσεις περιορίζονται στη μεταμόσχευση καρδιάς ή στην πιο πρόσφατη μέθοδο της εμφύτευσης συσκευών μηχανικής υποστήριξης της κυκλοφορίας. Ως θεραπεία εκλογής θεωρείται ανέκαθεν η μεταμόσχευση καρδιάς που συνοδεύεται όμως ακόμα από σημαντικές επιπλοκές. Η αντιμετώπιση αυτών των επιπλοκών ωφελεί μόνο τους λήπτες μοσχευμάτων ενώ η βελτίωση των τεχνικών επιτρέπει την ένταξη επιπλέον ασθενών στο πρόγραμμα μεταμόσχευσης. Παρ’ όλα αυτά, για τους περισσότερους ασθενείς στη λίστα αναμονής το καρδιακό μόσχευμα δεν ανευρίσκεται αφού οι δότες είναι ελάχιστοι. Ως εκ τούτου, η βελτίωση των συσκευών μηχανικής υποστήριξης της κυκλοφορίας αποτελεί τη μοναδική λύση ώστε να καλυφθούν οι μεγάλες ανάγκες των καρδιοπαθών στο μέλλον. Η αντικατάσταση της καρδιάς και η κατασκευή τεχνητών ανθρώπινων τμημάτων εμφανίζεται στις αρχαίες μυθολογίες. Σύμφωνα με τον κινεζικό μύθο, ο γιατρός Pien Ch’iao κοίμισε δύο άντρες και αντάλλαξε τις καρδιές τους. Στην ελληνική μυθολογία ο Τάλως ήταν ο μυθικός φύλακας της Κρήτης. Κατασκευασμένος από τον Ήφαιστο, ο γίγαντας, ανθρωπόμορφος και θνητός Τάλως έχασε τη ζωή του όταν το ιχώρ που διέρρεε το χάλκινο σώμα του χύθηκε. Σε άλλο μύθο, ο Δαίδαλος κατασκεύασε τεχνητά φτερά από πούπουλα και κερί για να δραπετεύσει ο ίδιος και ο γιος του Ίκαρος από το Λαβύρινθο του Μινώταυρου. Πέραν των μύθων, το δόντι ήταν το πρώτο ανθρώπινο τεχνητό τμήμα και κατασκευάστηκε στην αρχαία Κίνα. Πριν 4.000 χρόνια οι Κινέζοι σφήνωναν στη γνάθο σκαλισμένα κομμάτια ξύλου μπαμπού για την αντικατάσταση των πεσμένων δοντιών. Από το 800 π.Χ. περίπου χρονολογείται η κατασκευή του πρώτου τεχνητού δακτύλου στην αρχαία Αίγυπτο. Η Ταμπακετενμούτ, κόρη ιερέα, πιθανόν έπασχε από σακχαρώδη διαβήτη και λόγω ισχαιμικής γάγγραινας έχασε το δάκτυλο του ποδιού της. Η πρόθεση στερεωνόταν με κόμπους από νήμα και ήταν κατασκευασμένη από ξύλο και πιθανώς από δέρμα. Στην αρχαία Ελλάδα ο μάντης Ηγησίστρατος, σύμφωνα με τον Ηρόδοτο, βρέθηκε αλυσοδεμένος από τους Σπαρτιάτες και για να δραπετεύσει έκοψε το πόδι του και το αντικατέστησε με ένα ξύλινο. Στην αρχαία Ρώμη ο στρατηγός Μάρκος Σέργιος, σύμφωνα με τον Πλίνιο τον Πρεσβύτερο, έχασε το χέρι του στη μάχη και το αντικατέστησε με ένα σιδερένιο. Από τη μεσαιωνική Ευρώπη, 5ο – 8ο αιώνα μ.Χ., χρονολογούνται δύο τεχνητά πόδια. Το ένα ήταν δερμάτινο και στο εσωτερικό του πιθανώς βρίσκονταν χόρτα ή βρύα ενώ το άλλο ήταν κατασκευασμένο από ξύλο και κρατέρωμα. Κατά την Αναγέννηση εμφανίστηκαν τα πρώτα τεχνητά μέλη με κλειδώσεις. Η περίοδος της Αναγέννησης ήταν ιδιαίτερα σημαντική για τη μελλοντική ανάπτυξη των συσκευών υποστήριξης της κυκλοφορίας. Το 1513, ένας από τους σημαντικότερους επιστήμονες της ανθρωπότητας, ο μεγαλοφυής Leonardo da Vinci σχεδίασε τεχνητές βαλβίδες. Μετά από περίπου έναν αιώνα, το 1628, ο Harvey περιέγραψε πρώτος τον αντλητικό ρόλο της καρδιάς. Η διαπίστωση αυτή διόρθωσε τις παλαιότερες πεποιθήσεις των αρχαίων Ελλήνων περί της καρδιακής λειτουργίας. Στην αρχαία Ελλάδα ο Ιπποκράτης δεν είχε συσχετίσει τον καρδιακό σφυγμό με τον παλμό. Ο Αριστοτέλης πίστευε ότι το αίμα δημιουργείται στην καρδιά και απορροφάται στην περιφέρεια. Επί Ρωμαϊκής αυτοκρατορίας, ο Έλληνας γιατρός και φιλόσοφος Γαληνός έκανε αρκετές διαπιστώσεις. Παρατήρησε ότι η καρδιά είναι μυώδης και συσπάται, περιέγραψε αναρρόφηση κατά την καρδιακή διαστολή και αντιλήφθηκε το ρόλο των βαλβίδων. Ωστόσο θεώρησε ότι ο παλμός διαδίδεται από το τοίχωμα των αρτηριών. Αφού οι παρανοήσεις σχετικά με το ρόλο της καρδιάς ξεπεράστηκαν με το έργο του Harvey, το 1812 ο Le Gallois εισήγαγε την ιδέα της μηχανικής υποστήριξης της κυκλοφορίας. Σήμερα οι συσκευές που υποστηρίζουν την κυκλοφορία είναι μια πραγματικότητα. Η πειραματική περίοδος πριν την κλινική εφαρμογή των συσκευών μηχανικής υποστήριξης της κυκλοφορίας σηματοδοτείται από την εμφύτευση μιας τεχνητής καρδιάς σε ένα σκύλο το 1937 από τον Demikhov. Το 1958 οι Akutsu και Kolff δημοσίευσαν την εμφύτευση μιας πνευματικής τεχνητής καρδιάς. Το 1962 ο Liotta εμφύτευσε σε σκύλους μία πνευματική συσκευή υποστήριξης της αριστερής κοιλίας που προωθούσε παλμικά το αίμα από τον αριστερό κόλπο στην κατιούσα αορτή. Το 1965 ο Nose εμφύτευσε μια τεχνητή καρδιά που διατήρησε στη ζωή το πειραματόζωο για περισσότερο από 2 ημέρες. Το 1976 ένα πειραματόζωο έζησε με την τεχνητή καρδιά Jarvik 5 για 184 ημέρες και το 1981 ένα άλλο ζώο επέζησε για 268 ημέρες. Την ίδια περίοδο εμφυτεύτηκε και η τεχνητή καρδιά που σχεδίασε ο Kwan-Gett. Η κλινική εφαρμογή των συσκευών υποστήριξης της κυκλοφορίας εγκαινιάστηκε το 1969 όταν ο Cooley εμφύτευσε για πρώτη φορά στο θώρακα ασθενούς μια τεχνητή καρδιά. Αυτή η συσκευή σχεδιάστηκε από το Liotta και χρησιμοποιήθηκε ως γέφυρα για μεταμόσχευση, δηλαδή ως προσωρινή λύση μέχρι να βρεθεί ένα καρδιακό μόσχευμα. Καθώς όμως τα καρδιακά μοσχεύματα ήταν ανέκαθεν δυσεύρετα και ορισμένοι ασθενείς δεν ήταν εκλέξιμοι για μεταμόσχευση, η χρήση της τεχνητής καρδιάς επεκτάθηκε και ως οριστική λύση. Το 1982 ο DeVries εμφύτευσε για πρώτη φορά μια τεχνητή καρδιά, το μοντέλο Jarvic-7, ως οριστική λύση. Οι συσκευές υποστήριξης της κυκλοφορίας αναπτύσσονταν παράλληλα με τη μέθοδο της μεταμόσχευσης καρδιάς. Μετά τα πρωταρχικά πειράματα καρδιακής μεταμόσχευσης των Carrel και Guthrie στις αρχές του 20ου αιώνα, ακολούθησαν τα πειράματα του Mann τη δεκαετία του 1930 και του Demikhov τη δεκαετία του 1940 στη Ρωσία. Στην Αμερική τη δεκαετία του 1950 οι Marcus, Wong, Luisada, Webb, Howard, Berman, Akman, Later, Cass και Brock ασχολήθηκαν με τη μεταμόσχευση καρδιάς. Την ίδια δεκαετία ο Neptune, ο Sen και ο Blanco χρησιμοποίησαν την υποθερμία για να μεταμοσχεύσουν την καρδιά και τους πνεύμονες σε πειραματόζωα. Το 1958 ο Goldberg πραγματοποίησε την πρώτη ορθοτοπική μεταμόσχευση καρδιάς σε πειραματόζωο. Η πειραματική ετεροτοπική μεταμόσχευση καρδιάς εντός του θώρακα περιγράφεται από τους Demikhov, Sen, Reemtsma, McGough και Brewer. Στη Νότιο Αφρική το Δεκέμβριο του 1967, ο Barnard πραγματοποίησε την πρώτη μεταμόσχευση καρδιάς σε άνθρωπο. Το 1968 πραγματοποιήθηκαν παγκοσμίως 101 μεταμοσχεύσεις καρδιάς αλλά τα αποτελέσματα ήταν σχετικά πτωχά. Το 1969 πραγματοποιήθηκαν 47 μεταμοσχεύσεις και τα επόμενα χρόνια περίπου 25 ετησίως. Ο Barnard, για να ξεπεραστούν τα μειονεκτήματα της ορθοτοπικής καρδιακής μεταμόσχευσης, ανέπτυξε την ετεροτοπική μέθοδο πειραματικά και την εφάρμοσε κλινικά για πρώτη φορά το 1974. Η μέθοδος αυτή, που είχε ως βασικό χαρακτηριστικό την υποστήριξη της ανεπαρκούσης καρδιάς, απέδειξε τα προτερήματά της. Η υποστήριξη της κυκλοφορίας ή η πλήρης ανάληψή της από συσκευές εφαρμόζεται κλινικά τις τελευταίες δεκαετίες. Οι τεχνητές καρδιές αντικαθιστούν την ανεπαρκούσα καρδιά και αναλαμβάνουν πλήρως την κυκλοφορία. Οι συσκευές υποστήριξης της κυκλοφορίας συνυπάρχουν με την ανεπαρκούσα καρδιά και παρέχουν παλμική (1η γενιά) ή συνεχή ροή (2η και 3η γενιά), αναλαμβάνοντας μερικώς την κυκλοφορία. Άλλες συσκευές υποβοηθούν την ανεπαρκούσα καρδιά δημιουργώντας αορτική αντιώθηση, είτε με εκπτυσσόμενο θάλαμο εντός του αορτικού αυλού είτε συμπιέζοντας εξωτερικά την αορτή. -Οι σκέψεις μας και τα πειράματα στο Ίδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας. Μια συσκευή που θα μπορούσε να υποβοηθήσει μερικώς την ανεπαρκούσα καρδιά είναι το τεχνητό μυοκάρδιο. Μια τέτοια συσκευή θα τοποθετείται επικαρδιακά και θα παρέχει εξωτερική συμπίεση της ασθενούς καρδιάς. Η μέθοδος της άμεσης καρδιακής συμπίεσης υποστηρίζει την κυκλοφορία χωρίς την επαφή τεχνητής επιφάνειας – αίματος και δεν διακυβεύει την αιμάτωση του μυοκαρδίου, παρότι η πορεία των στεφανιαίων αγγείων είναι επικαρδιακή. Μια συσκευή άμεσης καρδιακής συμπίεσης είναι το τεχνητό μυοκάρδιο από ίνες μεταλλικών κραμάτων με μνήμη σχήματος (shape memory alloy – SMA). Αυτές οι ίνες συστέλλονται όταν διαρρέονται από ηλεκτρικό ρεύμα εξαιτίας της θέρμανσής τους που επιφέρει αλλαγή στην ιδιαίτερη κρυσταλλική τους δομή. Όταν το αίτιο της συστολής πάψει, οι ίνες ψύχονται και διαστέλλονται παθητικά. Στο Ίδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας διενεργήθηκε μια σειρά πειραμάτων με σκοπό την ανάπτυξη τεχνητού μυοκαρδίου από ίνες SMA. Αρχικά κατασκευάστηκε ένα σύστημα που έλεγχε τις ίνες και το περιβάλλον τους και επέτρεπε με ακρίβεια τη μέτρηση της βράχυνσης, της ηλεκτρικής αντίστασης, της δύναμης και της ταχύτητας συστολής ή διαστολής σε διάφορες θερμοκρασίες. Αναπτύχθηκε μια αποτελεσματική μέθοδος ελέγχου των ινών με Current Shaping, και η λειτουργία τους μελετήθηκε ενεργειακά. Κατασκευάστηκε ένας προσομοιωτής της κυκλοφορίας και διερευνήθηκε η αντλητική λειτουργία ενός τεχνητού μυοκαρδίου κατασκευασμένου με ίνες SMA. Το τεχνητό μυοκάρδιο από 6 ίνες SMA συνολικού βάρους περίπου 0,1g παρουσίασε μέγιστο όγκο παλμού 12,67ml και μέγιστη πίεση περίπου 25mmHg. Κατά τη διενέργεια των πειραμάτων διαπιστώθηκε ότι οι ίνες διαστέλλονται σχετικά αργά και ότι η αποτελεσματικότητά τους περιορίζεται από τη δεδομένη ποσοστιαία βράχυνσή τους. Οι ενεργειακές ανάγκες των ινών διερευνήθηκαν σε κάθε πειραματικό στάδιο και διαπιστώθηκε ότι η ενεργειακή τους απόδοση είναι περίπου 0,3%. Η ισχύς του τεχνητού μυοκαρδίου υπολογίστηκε περίπου 9,7watt. Το σημαντικότερο μειονέκτημα των ινών SMA είναι η χαμηλή διαστολική ταχύτητα. Για να επιταχυνθεί η διαστολή χρησιμοποιήθηκαν ψυκτικά υγρά με καλά αποτελέσματα αλλά παράλληλη αύξηση των ενεργειακών απαιτήσεων. Κατασκευάστηκαν πλεξίδες ινών SMA που διαστέλλονταν γρηγορότερα από τις ισοδύναμες μονήρεις ίνες. Για την αύξηση της μετατόπισης κατασκευάστηκε ένα σύστημα με ολισθαίνοντα πλακίδια που πολλαπλασίασε κατά 6 φορές τη μετατόπιση χωρίς να μειωθεί η δύναμη. Επίσης αναπτύχθηκε ένας συσταλτός κύκλος που μετέτρεπε τη βράχυνση των ινών στην περιφέρειά του σε κεντρομόλο συμπίεση σύμφωνα με ένα συνεχώς μεταβαλλόμενο ρυθμό μόχλευσης. -Συμπεράσματα. Τα πλεονεκτήματα της υποστήριξης της ανεπαρκούσης καρδιάς με άμεση καρδιακή συμπίεση υπερκερνούν τη χαμηλή απόδοση του τεχνητού μυοκαρδίου από ίνες SMA. Οι ίνες ελέγχονται άριστα και χαρακτηρίζονται από ικανοποιητική αντλητική ικανότητα. Οι μέθοδοι για την αύξηση της διαστολικής ταχύτητας και της μετατόπισης ήταν αποτελεσματικοί αλλά χρειάζεται να διεξαχθούν επιπλέον έρευνες για να την ανάπτυξη μίας κλινικά χρήσιμης συσκευής. Ο τελικός σκοπός είναι να σχεδιαστούν συσκευές υποστήριξης της κυκλοφορίας που να θεωρούνται ισάξιες ή καλύτερες από τη μεταμόσχευση καρδιάς.