ΣΧΕΣΕΙΣ ΧΗΜΙΚΗΣ ΔΟΜΗΣ ΚΑΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΓΡΑΜΜΙΚΩΝ ΚΑΙ ΚΥΚΛΙΚΩΝ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΤΗΣΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ ΙΙ ΜΕ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΣΤΙΣ ΘΕΣΕΙΣ 1, 4 ΚΑΙ 8. Μ...

Abstract

ΑΠΩΤΕΡΟΣ ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΙΒΗΣ ΕΙΝΑΙ Η ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ ΙΙ, ΣΤΟΝ ΣΧΕΔΙΑΣΜΟ ΚΑΙ ΤΗΝ ΣΥΝΘΕΣΗ ΝΕΩΝ ΑΝΤΙΥΠΕΡΤΑΣΙΚΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ (MIMETICS). ΓΙΑ ΤΟΝ ΛΟΓΟ ΑΥΤΟ ΣΥΝΤΕΘΗΚΑΝ ΓΡΑΜΜΙΚΑ ΚΑΙ ΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΤΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ, ΜΕ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΕΙΣ ΣΤΙΣ ΘΕΣΕΙΣ 1, 4 ΚΑΙ 8. ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΟΝ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΛΕΓΧΟ ΤΩΝ ΑΝΩΤΕΡΩ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΦΑΝΕΡΩΝΟΥΝ ΤΗ ΜΕΓΑΛΗ ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΥ ΔΑΚΤΥΛΙΟΥ (ΤΕΤΡΑΠΟΛΟΥ) ΣΤΗ ΘΕΣΗ 4 ΤΟΥ ΜΟΡΙΟΥ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ ΙΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΔΕΣΜΕΥΣΗ ΤΟΥ ΠΕΠΤΙΔΙΟΥ ΜΕ ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΚΑΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ. ΑΝΤΙΘΕΤΑ Ο ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΣ ΔΑΚΤΥΛΙΟΣ, ΣΤΗ ΘΕΣΗ 8, ΙΣΩΣ ΔΕΝΑΣΚΕΙ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΓΙΑ ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ. Η ΧΡΗΣΗ ΕΝΟΣ ΝΕΟΥ ΣΤΕΡΕΟΥ ΥΠΟΣΤΡΩΜΑΤΟΣ ΕΠΕΤΡΕΨΕ ΤΗΝ ΕΥΚΟΛΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΥΚΛΙΚΩΝ ΑΜΙΔΙΚΩΝ ΑΝΑΛΟΓΩΝ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ ΙΙ ΚΑΙ ΙΙΙ. Η ΑΠΟΥΣΙΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΓΙΑ ΟΛΑ ΤΑ ΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΕΠΙΒΕΒΑΙΩΝΕΙ ΤΟ ΠΡΟΤΑΘΕΝ ΔΙΑΜΟΡΦΩΤΙΚΟ ΠΡΟΤΥΠΟ "ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΦΟΡΤΙΟΥ" (CHARGE RELAY CONFORMATION MODEL).

IN THIS THESIS, THE SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF SEVERAL NEW LINEAR AND CYCLIC AMIDE-LINKED ANGIOTENSIN II ANALOQUES, WITH MODIFICATIONS AT POSITION 1, 4 AND 8 ARE REPORTED. THIS STUDY WAS PERFORMED IN ORDER TO FURTHER EVALUATE THE IMPORTANCE AND THE INFLUENCE OF THE AROMATIC AMINO ACIDS IN POSITIONS 4 AND 8 OF THE MOLECULE AND TO TEST THE RING CLUSTERING AND THE CHARGE RELAY BIOACTIVE CONFORMATION, WHICH HAS BEEN RECENTLY SUGGESTED. ALL THE ANALOGUES WERE TESTED ON RAT ISOLATED UTERUS (IN VITRO) AND THE RESULTS ILLUSTRATE THEIMPORTANCE OF AN AROMATIC RING QUADRUPOLE AT POSITION 4 AND 8, FOR RECEPTOR BINDING, AND AGONIST ACTIVITY. IN CONTRAST, OUR FINDINGS SUGGEST THAT THE AROMATIC RING AT POSITION 8 OF ANG II DOES NOT EXERT A DIRECT EFFECT ON THE RECEPTOR TO ELICIT THE BIOLOGICAL RESPONSE. USE OF THE NOVEL 2-CHLORO-TRITYL RESIN AND APPLICATION OF THE FMOC-METHODOLOGY ALLOWED AN EFFICIENT STEPWISE SYNTHESIS OF CYCLIC AMIDE-LINKED ANG II ANALOQUES. THE ABSENCE OF BIOACTIVITY FOR THE THUS SYNTHESIZED CYCLIC ANALOGUES, CONFIRM THE CHARGE RELAY BIOACTIVE CONFORMATION.