Πνευμονική δυσλειτουργία και μόρια προσκόλλησης στο σαγχαρώδη διαβήτη

Abstract

In diabetes, hyperglycemia induces a large number of alterations at the cellular level of vascular tissue that potentially accelerate vascular damage. Hyperglycemia-induced oxidative stress promotes the formation of advanced glycosylation end products (AGEs). AGEs are implicated in thedevelopment of vascular disease with inflammatory processes by production of cytokines and monocytes-induced chemotaxis and by endothelial dysfunction with increased expression of adhesion molecules. The increased expression of adhesion molecules is thought to provide partofthe explanation of endothelial dysfunction in diabetes. It has been shown in animal studies that diabetic microangiopathy complications could be inhibited by the administration of aminoguanidine which acts to inhibit the cross-linking ability ofAGEs. The pathogenesis of the major long-term complications of diabetes mellitus is currently thought to involve both a microangiopathic process and nonenzymatic glycosylation of tissue proteins. The presence in the lung of an extensive microvascular circulation and abundant connective tissue raises the possibility that lung tissue may be affected by these pathological processes induced by chronic hyperglycemia, thereby rendering the lung as a "target-organ" in diabetic patients. The available evidence in the literature regarding lung dysfunction and its clinical relevance appears contradictory. The aim of the present study was to investigate pulmonary function in diabetic patients (type 1 and type 2) and control group and therelationship with serum levels of adhesion molecules as markers of endothelial damage. Fifty-one diabetic patients (16 type 1 and 35 type 2) aged 51.80+13.35 years with diabetes duration 13.52+7.87 years and 26 healthy subjects matched for age and sex were studied. We performedspirometry measurements (Helium breath method) and measured pulmonary diffusing capacity (DLco) in sittting and supine position by the single breath method corrected by alveolar volume (VA). Glycosylated hemoglobin (HbAlc), retinopathy (as determined by opthalmoscopy) andnephropathy (albumin/creatinine ratio in a random urine specimen) were included as parameters of metabolic control and diabetic complications. Blood samples of soluble E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 were collected after a 12h overnight fast. Circulating levels of soluble E-selectin,intercellular cell adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) were performed in duplicate by commercially available enzyme-linked immunosorbent assay kits.Diabetic patients showed restrictive pattern of lung function with reduced lung volumes. The diffusion capacity variation from the sitting to supine position was significantly lower in diabetics compared to control group (3.53+10.10 με 14.89+11.45, pO.OOl). These results were observedboth in type 1 and type 2 diabetic patients. Lung diffusion capacity was negatively associated with glycosylated haemoglobin as marker of metabolic control and with microalbuminuria (R=-0.296, p=0.035 και R=- 0.346, p=0.013, respectively). E-selectin levels were increased both in type 1 and type 2 diabetic patients compared to control group (79.07+26.81, 94.51+65.46 με 35.97+17.09, p=0.001). E-selectin levels were significantly increased in diabetics that reduced diffusion capacity in supine position compared with diabetics that increased diffusion capacity in supine position (116.96+67.67 με 71.59+48.28, p=0.011). The variation of diffusion capacity from sitting to supine position was negatively associated with E-selectin levels and metabolic control (R=0.442, p=0.001 και R=0.283, p=0.044, respectively). Consequently, diabetic patients exhibit restrictive pattern of lung function with reduced lung volumes and diffusion capacity abnormality. The change of posture from sitting to supine position is not accompanied by the expected increase in diffusion capacity and this variation of diffusion is associated with the metabolic control and serum levels of E-selectin, amarker of endothelial damage and microvascular dysfunction in diabetes mellitus. It seems that chronic hyperglycemia contributes to the observed lung dysfunction in diabetic patients through the mechanisms of endothelial damage-microvascular dysfunction and nonenzymatic glycosylation ofpulmonary connective tissue proteins resulting in less compliant lung parenchyma.

Η υπεργλυκαιμία στο διαβήτη προκαλεί μια σειρά αλλαγών σε κυτταρικό επίπεδο που οδηγεί στη δημιουργία αγγειακής νόσου. Το, οφειλούμενο στην υπεργλυκαιμία, οξειδωτικό stress προωθεί τον σχηματισμό προϊόντων προχωρημένης ενζυμικής γλυκοζυλίωσης (Advanced Glycation End Products, AGEs). Τα AGEs ενέχονται στη δημιουργία αγγειακής βλάβης με φλεγμονώδεις διαδικασίες με έκκριση κυτοκινών και χημειοτακτική δράση για τα μονοκύτταρα-μακροφάγα και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία με αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης. Αυξημένη έκφραση μορίων προσκόλλησης έχει θεωρηθεί ότι εξηγεί την μικροαγγειακή δυσλειτουργία του διαβήτη. Οι μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές του διαβήτη (νεφρικές, οφθαλμικές και νευροπαθητικές) σε πειραματόζωα με διαβήτη δεν παρατηρούνται μετά χορήγηση αμινογουανιδίνης, ενός αναστολέα του σχηματισμού AGEs. Η παθογένεια των επιπλοκών του διαβήτη εμπεριέχει τόσο την μικροαγγειοπάθεια όσο και την μη ενζυμική γλυκοζυλίωση των ιστικών πρωτεϊνών λόγω της χρόνιας υπεργλυκαιμίας. Στον πνεύμονα, η παρουσία εκτεταμένου μικροαγγειακού δικτύου και άφθονου συνδετικού ιστού δημιουργεί τις προϋποθέσεις ο πνευμονικός ιστός να επηρεάζεται από τα παθοφυσιολογικά επακόλουθα της υπεργλυκαιμίας με αποτέλεσμα να θεωρείται ως "όργανο-στόχος" στο διαβήτη. Τα δεδομένα στην υπάρχουσα βιβλιογραφία σχετικά με την πνευμονική δυσλειτουργία στο διαβήτη και την κλινική σημασία αυτής είναι αντιφατικά. Σκοπός της παρούσης έρευνας ήταν η μελέτη της πνευμονικής λειτουργίας σε διαβητικούς ασθενείς τύπου 1 και τύπου 2 και ομάδα ελέγχου και η συσχέτιση των ευρημάτων με τα επίπεδα στον ορό μορίων προσκόλλησης ως δεικτών ενδοθηλιακής βλάβης στο διαβήτη. Για τον σκοπό αυτό υπεβλήθησαν σε λειτουργικό έλεγχο της αναπνοής (μέθοδο ηλίου) και δοκιμασία διάχυσης (μέθοδο απλής εισπνοής) 51 διαβητικοί ασθενείς (οι 16 ήταν τύπου 1 διαβητικοί και οι 35 ήταν τύπου 2 διαβητικοί) ηλικίας 51.80+13.35 έτη με διάρκεια διαβήτη 13.52+7.87 έτη και 26 υγιείς εθελοντές που αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Στους διαβητικούς ασθενείς έγινε διερεύνηση της ύπαρξης μικροαγγειακών επιπλοκών με βυθοσκόπηση μετά μυδρίαση για τον έλεγχο διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας και προσδιορισμό του πηλίκου αλβουμίνη/κρεατινίνη (A/C) σε τυχαίο πρωινό δείγμα ούρων για τον έλεγχο νεφροπάθειας. Παράλληλα προσδιορίσθηκε ο μεταβολικός έλεγχος με την γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbAlc) και ελήφθη αιμοληψία για τον προσδιορισμό των μορίων προσκόλλησης. Τα μόρια προσκόλλησης μετρήθηκαν με ανοσοενζυμική μέθοδο (ELISA). Οι διαβητικοί ασθενείς παρουσίασαν σε σχέση με την ομάδα ελέγχου περιοριστική λειτουργική διαταραχή με ελαττωμένους πνευμονικούς όγκους. Η μεταβολή της διάχυσης από την ορθία στην υπτία θέση ήταν σημαντικά μικρότερη στους διαβητικούς σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (3.53+10.10 με 14.89+11.45, ρ<0.001). Οι διαταραχές της πνευμονικής λειτουργίας παρατηρήθηκαν τόσο στους διαβητικούς τύπου 1 όσο και στους διαβητικούς τύπου 2. Η διαχυτική ικανότητα σχετίσθηκε αρνητικά με τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη ως δείκτη μεταβολικού ελέγχου και την μικρολευκωματινουρία (R=-0.296, ρ=0.035 και R=-0.346, ρ=0.013, αντίστοιχα). Τα επίπεδα της E-selectin διέφεραν σημαντικά μεταξύ των 2 ομάδων και ήταν αυξημένα τόσο στο διαβήτη τύπου 1 όσο και στο διαβήτη τύπου 2 σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (79.07+26.81, 94.51+65.46 με 35.97+17.09, ρ=0.001). Οι τιμές της E-selectin ήταν σημαντικά υψηλότερες στην ομάδα των διαβητικών που μείωσαν τη διάχυση σε σχέση με τους διαβητικούς που αύξησαν τη διάχυση (116.96+67.67 με 71.59+48.28, ρ=0.011). Η μεταβολή της διάχυσης από την ορθία στην υπτία θέση σχετίσθηκε αρνητικά με τα επίπεδα της E-selectin και τον μεταβολικό έλεγχο (R=0.442, ρ=0.001 και R=0.283, ρ=0.044, αντίστοιχα). Συμπερασματικά οι διαβητικοί ασθενείς εμφανίζουν περιοριστικό πρότυπο πνευμονικής λειτουργίας με ελαττωμένους πνευμονικούς όγκους και διαταραχή διάχυσης. Η μεταβολή θέσης σώματος από την ορθία στην υπτία θέση δεν επιφέρει την αναμενόμενη αύξηση της διάχυσης και η διαφορά διάχυσης από την μεταβολή αυτή σχετίζεται με τον μεταβολικό έλεγχο της νόσου και με τα επίπεδα στον ορό της E-selectin, ενός δείκτη ενδοθηλιακής βλάβης και μικροαγγειακής δυσλειτουργίας στο διαβήτη. Στη διαταραχή λοιπόν της πνευμονικής λειτουργίας φαίνεται ότι συμμετέχει η χρόνια υπεργλυκαιμία του διαβήτη μέσω της ενδοθηλιακής βλάβης- μικροαγγειοπάθειας όσο και της μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης των ιστικών πρωτεϊνών του πνευμονικού συνδετικού ιστού με αποτέλεσμα λιγότερο διατάσιμο πνευμονικό παρέγχυμα.