Η ανίχνευση των πρωτεϊνών θερμικού σοκ 70 και της p53 στα σαρκώματα ewing και η κλινική τους συσχέτιση με την πρόγνωση της νόσου

Abstract

Introduction and Aim: Ewing’s sarcoma is the second commonest primary tumor in childhoodand its 5-year survival is currently just over 70%. The current consensus regarding its management includes Neo-adjuvant chemotherapy and wide surgical excision whenever possible followed by prolonged intense chemotherapy. Aim of this study was to look into the Epidemiology of the disease in Central and Southern Greece and identify clinical and laboratory prognostic factors. Furthermore, our objective included the study ofthe prognostic significance of p53 and hsp70 overexpression into the nuclei oftumor cells. Patients and methods: Thirty patients who had been treated for Ewing’s sarcoma of bone within a 15-year period, in a single Children’s hospital, were included in the study. Treatment protocols did not considerably change in time. Boys were more commonly affected( ratio1.8: 1). The average age was 10.5 years (range 2-18y). Central axis and extremities were equally affected. A wide spectrum of clinical and laboratory factors were correlated to Event Free Survival and Total Survival ofthe disease. Expression of P53 and HSP70 in >20% and >15% of the tumor nuclei respectively, was considered compatible with mutation. This overexpression ofthe above proteins was also correlated with the EFS and TS. The mean follow up was 7.2 years. Results: Seventeen patients eventually died. Initial metastases were present in 33% of patients and were strongly associated with a bad prognosis (p=0.002). Central tumor location was also a negative factor, as well as tumor diameter over 8cm (p=0.05). Tumor recurrence, and especially when earlier than 2 years, was also associated with bad prognosis. Raised LDH was marginally significant (p=0.062). HSP70 trace was negative, meaning that at the time of biopsy the tumor nuclei were not expressing the protein. Mutated p53 was traced in 13% ofthe tumor nuclei and had significant negative prognostic value in 5-year survival (p=0.039) and in Event Free Survival (p=0.006). Discussion: Treatment of Ewing’s sarcoma is intense and doesn’t lack complications. Thesearch offactors that could independently affect the prognosis ofthe disease continues. Identification of those patients likely to have a poorer prognosis would guide our treatment plans without putting all patients in the risk of adverse effects.

Εισαγωγή και σκοπός: Το σάρκωμα Ewing αποτελεί το δεύτερο πιο συχνό πρωτοπαθή όγκο της παιδικής ηλικίας και η 5-ετής επιβίωσή του μόλις ξεπερνά το 70%. Σήμερα είναι γενικά παραδεκτό ότι η προεγχειρητική χημειοθεραπεία και η ευρεία χειρουργική εξαίρεση όποτε είναι δυνατή, ακολουθούμενη από παρατεταμμένη χημειοθεραπεία, είναι η καλύτερη μέθοδος αντιμετώπισής του. Σκοπός αυτής της μελέτης υπήρξε η επιδημιολογική ανάλυση των χαρακτήρων της νόσου στην κεντρική και νότια Ελλάδα και η αναγνώριση κλινικών και εργαστηριακών προγνωστικών παραγόντων. Επίσης, η ανίχνευση της πιθανής υπερέκφρασης των Πρωτεϊνών Θερμικού Σοκ 70 και της ρ53 στους καρκινικούς πυρήνες και η συσχέτισή τους με την πρόγνωση του όγκου. Ασθενείς και μέθοδος: Τριάντα ασθενείς που αντιμετωπίσθηκαν για σάρκωμα Ewing των οστών σε μια χρονική περίοδο 15 ετών, σε ένα νοσοκομείο παίδων της χώρας μας, περιελήφθησαν στη μελέτη. Τα πρωτόκολλα θεραπείας δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά σ’ αυτή τη χρονική περίοδο. Τα αγόρια προσβάλλονταν συχνότερα από τα κορίτσια (αναλογία 1.8 :1). Ο μέσος όρος ηλικίας ήταν 10.5 έτη ( εύρος 2-18 έτη). Η συμμετοχή του κεντρικού και του περιφερικού άξονα ήταν ισότιμη. Μια σειρά από κλινικούς και εργαστηριακούς δείκτες ελέγχθησαν για πιθανή συσχέτισή τους με την Ελευθέρας Συμπτωμάτων και Συνολική Επιβίωση. Έκφραση της ρ53 και των HSP 70 σε ποσοστό άνω του 20% και 15% των καρκινικών πυρήνων αντίστοιχα, θεωρήθηκε συμβατή με μετάλλαξη των παραπάνω πρωτεϊνών και συσχετίσθηκε επίσης με την Ελευθέρας Συμπτωμάτων και Συνολική Επιβίωση. Ο μέσος χρόνος επανεξέτασης ήταν 7.2 έτη. Αποτελέσματα: Δεκαεπτά ασθενείς απεβίωσαν. Μεταστάσεις κατά την αρχική διάγνωση εμφανίστηκαν σε 10 ασθενείς ( 33%) και είχαν σημαντική αρνητική πρόγνωση (ρ=0.002). Η εντόπιση του όγκου στον κεντρικό άξονα βρέθηκε επίσης να είναι αρνητικός παράγοντας για την πρόγνωση, καθώς και η διάμετρος του όγκου πέραν των 8 εκατοστών( ρ=0.05). Η υποτροπή του όγκου και μάλιστα νωρίτερα των δύο ετών, ήταν επίσης ένας σημαντικός αρνητικός παράγοντας. Αυξημένη γαλακτική δευδρογενάση στον ορό ήταν οριακά σημαντική για την πρόγνωση (ρ=0.062). Η ανίχνευση των HSP 70 στους καρκινικούς πυρήνες απέβει αρνητική γεγονός που αποκλείει, τουλάχιστον κατά τη φάση της βιοψίας, την έκφραση των πρωτεϊνών αυτών και τη συμμετοχή τους στην πρόγνωση της νόσου. Μεταλλαγμένη ρ53 ανιχνεύθηκε στο 13% των καρκινικών πυρήνων και βρέθηκε να σχετίζεται αρνητικά με 5-ετή συνολική επιβίωση (ρ= 0.039) καθώς και με Ελευθέρα συμπτωμάτων επιβίωση (ρ=0.006). Συζήτηση: Η θεραπεία του σαρκώματος Ewing είναι απαιτητική και δεν στερείται επιπλοκών. Η αναγνώριση των ασθενών που αναμένεται να έχουν χειρότερη πρόγνωση, θα υποδείκνυε τους ασθενείς εκείνους στους οποίους θα ήταν θεμιτή η εφαρμογή των σύγχρονων έντονων πολυπαραγοντικών χημειοθεραπευτικών σχημάτων, χωρίς να υποβάλλει όλους ανεξαιρέτως τους ασθενείς στις παρενέργειες της θεραπείας.