Λειτουργία του μετωπιαίου λοβού και γενετικοί πολυμορφισμοί στην νόσο του Parkinson

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative brain disorder of unknown etiology. Cognitive deficits particularly frontal lobe dysfunction are quite frequent in PD patients. However there are large inter-individual differences between patients concerning the type and severity of cognitive dysfunction. The relationship between specific clinical characteristics of the disease or response to treatment and a specific genotype have been explored, leading to controversial results. Taking into consideration that dopamine depletion is a pertinent characteristic of PD, we hypothesized that certain genes related to dopamine metabolism may be suitable candidates for investigation in relation to frontal lobe function in PD patients. Suitable gene candidates for these study are genes regulating catechol-O-methyl transferase (COMT) and monoaminoxidase B (MAO-B) activity. The study population consisted of 130 PD patients (77 men and 53 women) with a mean age of 60.58±9.51 years and 130 normal matched subjects (controls). The Val158Met COMT polymorphism and the A644G single nucleotide polymorphism within intron 13 of the MAO-B gene were assessed using a PCR-restriction fragmentation length polymorphism (PCR-RFLP) method. Furthermore PD patients’ cognitive function was assessed by means of a wide range of cognitive tests yielding information about general cognitive ability and specific aspects of frontal lobe function. These tests included: Mattis Dementia Rating Scale (DRS), Test of Non Verbal Intelligence (TONI-2), Wisconsin Card Sorting Test (WCST), Frontal Assessment Battery (FAB), Working Memory span, Word Fluency (WF) and Trail Making test, part A&B. Genetic analysis yielded the following results: A) The frequencies of the three COMT genotypes in PD patients were: High COMT activity (H/H)=45.7%; intermediate COMT activity (H/L)=37.2%; and low COMT activity (L/L)=17.05%. In normal controls (NC) the three genotype frequencies were: H/H= 31.7%; H/L=39.7; L/L=28.6%. The difference between the two groups was significant (p=0.030). B) The frequencies of MAO-B genotypes in PD patients were A/A=34.88 %; A/G =22.48%; G/G=42.64%. In normal controls the same genotype frequencies were: A/A=7.7 %; A/G =54.8%; G/G=37.5%. The difference between PD and NC was significant (p=0.000). Exploring the relationship of general cognitive ability as tested by the DRS and TONI-2 tests and the three COMT genotypes in PD patients, we observed a difference in a subscale of the DRS, namely the construction ability subscale (p=0.038). All other comparisons were not significant. In specific frontal lobe function tests there was a difference in the inhibitory control subscale of the FAB test and in total number correct of the WCST. All other comparisons were not significant. In the three MAO-B genotypes there was no difference in cognitive tests performance between groups. Finally, exploring the relationship of cognitive function and various combinations of summated groups of both genotypes we could not prove a relationship. In conclusion, our study showed a difference in COMT and MAO-B genotype frequencies between PD patients and NC. General cognitive ability and frontal lobe function showed only a subtle relationship to COMT and MAO-B genotypes suggesting that cognitive function in PD cannot be predicted by these genetic factors.

Η νόσος του Πάρκινσον είναι μία συχνή νευροεκφυλιστική νόσος αγνώστου αιτιολογίας. Η νόσος χαρακτηρίζεται από κινητικά και μη κινητικά συμπτώματα. Η διαταραχή της γνωστικής λειτουργίας και ειδικότερα του μετωπιαίου λοβού είναι αρκετά συχνή στους ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον. Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στους ασθενείς τόσο σε σχέση με τα κινητικά τους συμπτώματα όσο και με την βαρύτητα και τον τύπο της γνωστικής διαταραχής. Η προσπάθεια συσχέτισης των κλινικών χαρακτηριστικών της νόσου ή απάντησης στην θεραπεία με ειδικούς γονοτύπους έδωσε μέχρι σήμερα αντικρουόμενα αποτελέσματα. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αναζήτηση συσχέτισης μεταξύ γενετικών πολυμορφισμών της COMT και ΜΑΟ–Β και της μετωπιαίας λειτουργίας στη νόσο του Πάρκινσον. Μελετήθηκαν 130 ασθενείς (77 άνδρες και 53 γυναίκες) με μέση ηλικία 60.58±9.51 έτη και 130 φυσιολογικά άτομα και 130 φυσιολογικά άτομα. Με την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) προσδιορίσθηκε ο πολυμορφισμός Val158Met της COMT και ο πολυμορφισμός Α644G στο ιντρόνιο 13. Η μετωπιαία λειτουργία των ασθενών ελέγχθηκε με τις παρακάτω δοκιμασίες : Mattis Dementia Rating Scale (DRS), Test of Non Verbal Intelligence (TONI-2), Wisconcin Card Sorting Test (WCST), Frontal Assessment Battery (FAB), δοκιμασία μνήμης εργασίας, δοκιμασία λεκτικής ευφράδειας (Word Fluency) και δοκιμασία οπτικονοητικής ιχνηλάτισης (Trail Making Test A & B). Ο γενετικός έλεγχος έδωσε τα παρακάτω αποτελέσματα: Α) Οι συχνότητες των τριών γονότυπων της COMT στους παρκινσονικούς ασθενείς ήταν: υψηλής δραστικότητας COMT (Η/Η) 45.7%, μέσης δραστικότητας (H/L) 37.2% και χαμηλής δραστικότητας COMT (L/L) 17.05%. Στα φυσιολογικά άτομα οι τρείς γονότυποι είχαν τις εξής συχνότητες: υψηλής δραστικότητας COMT (Η/Η) 31.7%, μέσης δραστικότητας (H/L) 39.7% και χαμηλής δραστικότητας COMT (L/L) 28.6%. Η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική (p=0.030). Β) Οι συχνότητες των γονοτύπων της ΜΑΟ-Β στους ασθενείς ήταν: Α/Α 34.88%, Α/G 22.48%. G/G 42.64%. Στους φυσιολογικούς μάρτυρες οι ίδιοι γονότυποι είχαν συχνότητα Α/Α 7.7%, Α/G 54.8%, G/G 37.5%. Η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική (p=0.000). Στη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ γενικής νοητικής λειτουργίας (DRS και TONI-2) και των τριών γονοτύπων της COMT βρήκαμε μία διαφοροποίηση σε μία υποκλίμακα του DRS, την υποκλίμακα της κατασκευαστικής ικανότητας. Όλες οι άλλες συγκρίσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Στις συσχετίσεις μεταξύ των τριών πολυμορφισμών της COMT και των ειδικών δοκιμασιών ελέγχου της μετωπιαίας λειτουργίας βρέθηκε μία διαφοροποίηση με την κλίμακα ικανότητα αναστολής στο FAB και με το σύνολο των σωστών απαντήσεων στο WCST. Δεν βρέθηκε καμιά συσχέτιση μεταξύ των τριών γονοτύπων της ΜΑΟ-Β και των κλινικών παραμέτρων της νόσου, της νοητικής ικανότητας και της μετωπιαίας λειτουργίας. Τέλος, η αναζήτηση σχέσης μεταξύ γνωστικής λειτουργίας και γονοτυπικής διαφοροποίησης ως προς τα γονίδια της COMT και της MAO-B αθροιστικά δεν έδωσε καμιά συσχέτιση. Συμπερασματικά η μελέτη μας έδειξε μία διαφορά στη συχνότητα εμφάνισης των γονοτύπων της COMT και της ΜΑΟ-Β στους παρκινσονικούς ασθενείς σε σχέση με τους μάρτυρες. Η γενική γνωστική ικανότητα και η μετωπιαία λειτουργία είχαν μία μικρή μόνο συσχέτιση με τους γονότυπους της COMT και της ΜΑΟ-Β γεγονός που υποδηλώνει ότι η γνωστική λειτουργία στη νόσο του Πάρκινσον δεν μπορεί να εξαρτάται άμεσα από αυτούς τους γενετικούς παράγοντες.