Φαρμακοκινητική μελέτη της ερταπενέμης, μιας νέας καρβαπενέμης, στη χολή και τους ιστούς των χοληφόρων οδών

Abstract

Ertapenem is a new parenteral carbapenem, with a broad spectrum of antimicrobial activity, half-life of 4,5h and a pharmacokinetic profile which allows once-a-day dosing makes it an appealing alternative for the empirical treatment of many infections. It has been licensed for the treatment of community acquired pneumonia, acute gynaecological infections and inta-abdominal infections including biliary tract infections. However, pharmacokinetic data on biliary tract tissues are limited. The purpose of the study was to determine ertapenem concentrations in serum, bile, and gall bladder tissue after administration of a single drug dose in patients with extrahepatic biliary diseases for preoperative antimicrobial prophylaxis. During a three year period (2004-2007), thirty one patients more than 18 years of age with extrahepatic biliary diseases (acute and chronic cholecystitis and symptomatic cholelithiasis) were included in the study. Ertapenem concentrations were determined by the agar microbiologic diffusion method. Significant positive correlations between serum and bile fluid concentrations of ertapenem (r²=0.5432, p=0.0161), and between serum and gall bladder tissue (r²=0.6485, p=0.0425) were observed, whereas the respective correlation between gall bladder tissue and bile fluid concentrations of the drug failed to reach statistical significance (r²=0.6242, p=0.0537). During the time of surgery, serum and gall bladder tissue concentrations of ertapenem exceeded the MIC₉₀ for most common pathogens. Ertapenem has the required pharmacokinetics properties to be considered for preoperative antimicrobial prophylaxis in patients undergoing biliary tract surgery. Antimicrobial preoperative prophylaxis for biliary tract surgery is empirical and should cover the Enterobacteriaceae, in particular Escherichia coli [1]. In patients with acute cholecystitis antibiotics are used as an adjunct to early cholecystectomy to reduce the incidence of postoperative septic complications related to bactibilia [2]. Extended spectrum antibiotics, have been used effectively for surgical prophylaxis [3,4]. Ertapenem (formerly MK-0826) is a once-a-day 1β-methyl parental Group1 carbapenem antibiotic, recently licensed in the USA and Europe. Ertapenem has a broad anti-bacterial spectrum and is active against Gram-positive and Gram-negative aerobic bacteria and anaerobic bacteria. Monotherapy with dose of 1g of ertapenem has been effective for intra-abdominal infections including biliary tract infections, skin and soft tissue infections, community acquired pneumonia, acute gynaecological infections. It has restricted activity against nosocomial pathogens such as Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species, methicillin resistant staphylococci and enterococci. Ertapenem has in vitro activity against gram-positive and gram-negative aerobic and anaerobic bacteria. It is stable against hydrolysis by a variety of beta-lactamases, including penicillinases and eχtended spectrum beta-lactamases. Ertapenem is hydrolyzed by metallo-beta-lactam. Τhirty-one (31) adult patients were initially enrolled in the study, but five patients were dropped out. In three of them signs of infections were found intraoperatively and in two the results of the blood tests were available after the operation and they were found to have a serum albumin below 2.5 gr/dl. No adverse effects or complications were noted in any patient that would have affected the pharmacokinetics of ertapenem. The median delta time was 260 min (range 0-1440). The median values for serum, bile fluid and gall bladder tissue in the patients with functioning gall bladder were 31.6 μg/ml (range 0.112-181.97), 7.795 μg/ml (range 0.27-389.045) and 17.39μg/g, (range 0.64-280.14) respectively. The median serum/gall bladder tissue ratio was 0.659μg/ml (range 0.079-.51). Figures 1 shows a logarithmic plot of mean serum values against bile fluid and gall bladder tissue values and delta time. The equation (1), has been transformed to Ct = 26.613e(-0.0878)x for calculations of antibiotic concentrations in serum, Ct=68.359e (-0.135)x for calculations of antibiotic concentrations in gall bladder tissue and Ct=6.144e (0.038)x for calculations of antibiotic concentrations in bile. There were significant correlations between plasma and gall bladder tissue concentrations (r²=0.6485, p=0.0425), as well as between serum and bile fluid concentrations of ertapenem (r²=0.5432, p=0.0161). The respective correlation between serum concentration and simultaneous bile fluid concentration was of marginal statistical significance (r²=0.6242, p=0.0537). On the contrary, delta time did not correlate linearly with serum, bile or gall bladder tissue concertations of ertapenem (linear regression analysis, p>0.10). Importantly, serum and gall bladder values have presented a similar exponential decrement, while the concentrations of drug in bile fluid started from a much lower level than those in serum and gall bladder tissue and remained almost stable with minimal increase in higher values of delta time. Values for AUC for plasma and bile fluid concentrations increased in a dose-proportional manner and afterwards they exponentially declined by the same rate in relation with time (from 0 to 24 μg/ml/h) as indicated in Figure 2. In the present study, in gall bladder tissue raged from Cmax of 280.14 μg/g 4 hours after infusion to Cmin 0.64 μg/g in 24 hours after infusion, while the Cmax and Cmin values and were 181.97 μg/ml and 0.112 μg/m in plasma, while the respective values in bile fluid were 389.05 and 0.27 μg/ml. Generally, an exponential decrement of the values of the antibiotic in serum and in gall bladder tissue was observed. These concentrations exceeded at the time of surgery, the MIC₉₀ of ertapenem for the most common gram-negative and gram-positive biliary tract pathogens. The ertapenem concentrations may not be adequate in cases of MRSA (>16 μg/ml) and Enterococcus faecalis and faecium(>12-64 μg/ml) [6] and may restrict its use in serious infections of biliary tract as a single antimicrobial agent. In conclusion, ertapenem seemed to achieve high concentrations in blood, bile and gall bladder tissue after a single dose administration, and to be an effective agent against the most of the bacterial pathogens for surgical prophylaxis of biliary tract infections in patients with functioning gall bladder. Ertapenem has the required pharmacokinetics properties to be considered for preoperative antimicrobial prophylaxis in patients undergoing biliary tract surgery.

Η αντιμικροβιακή προεγχειρητική χημειοπροφύλαξη για τη χειρουργική επέμβαση των χοληφόρων οδών είναι εμπειρική και πρέπει να καλύψει τα εντεροβακτηρίδια, και ιδιαίτερα Escherichia coli. Στους ασθενείς με την οξεία χολοκυστίτιδα τα αντιβιοτικά χρησιμοποιούνται ως προσθήκη στη πρόωρη χολοκυστεκτομή για να μειώσουν την επίπτωση των μετεγχειρητικών σηπτικών επιπλοκών σχετικών με το bactibilia. Τα αντιβιοτικά ευρέος φάσματος, έχουν χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά γιατί η χειρουργική προφύλαξη. Η ερταπενέμη (στο παρελθόν αναφερόταν ως MK-0826) είναι μια 1β-μεθυλική καρβαπενέμη στην οποία χορηγήθηκε άδεια πρόσφατα στις ΗΠΑ και την Ευρώπη. Η ερταπενέμη έχει ένα ευρύ αντιβακτηριδιακό φάσμα και είναι ενεργή ενάντια στα Gram-positive και Gram-negative αερόβια βακτηρίδια και στα αναερόβια βακτηρίδια. Η μονοθεραπεία με δόση 1g της ερταπενέμης είναι αποτελεσματική για τις ενδοκοιλιακές λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένων των μολύνσεων των χοληφόρων, του δέρματος και των μολύνσεων των μαλακών ιστών, της επίκτητης πνευμονίας της κοινότητας, οξείες γυναικολογικές λοιμώξεις. Έχει περιορισμένη δραστηριότητα ενάντια στα νοσοκομειακά παθογόνα μικρόβια όπως η pseudomonas aeruginosa και οι methicillin ανθεκτικοί σταφυλόκοκκοι και οι εντερόκοκκοι. Είναι σταθερή ενάντια στην υδρόλυση από ποικίλα βήτα lactamases, συμπεριλαμβανομένων των penicillinases και ένα φάσμα από βήτα-lactamases. Η ερταπενέμη υδρολύεται από metallo-βήτα-λακτάμη. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης επρόκειτο να καθορίσει τις συγκεντρώσεις της ερταπενέμης στον ιστό των χοληφόρων οδών, στη χολή και τον ορό καθώς επίσης και τις σχέσεις τους μετά από προφυλακτική προεγχειρητική χορήγηση μιας δόσης/ημέρα στους ασθενείς με εξωηπατικές χολικές ασθένειες (οξεία και χρόνια χολοκυστίτιδα και συμπτωματική χολιλιθίαση). Ασθενείς και μέθοδοι: Συνολικά 31 ασθενείς περιελήφθησαν στην μελέτη, (13 γυναίκες και 18 άντρες), με μέση ηλικία 60 έτη (εύρος 28-65) οι οποίοι έπασχαν από εξωηπατικές χολικές παθήσεις και είχαν κανονική νεφρική λειτουργία, και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ένα ανοικτή ή λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή μεταξύ Ιανουαρίου 2004 και Δεκεμβρίου 2007. Αποκλείστηκαν από τη μελέτη όσοι ανέφεραν έναν από τους παρακάτω λόγους: (i) ιστορικό υπερευαισθησίας στα αντιβιοτικά β-λακτάμης (ii) σημαντική δυσλειτουργία ήπατος, που ορίζεται ως συνολική αλβουμίνη μεγαλύτερο από 3 mg% (iii) πρόσληψη οποιωνδήποτε αντιβιοτικών τις τελευταίες 10 ημέρες, (iv) ασθενείς με μια ενεργό μόλυνση, (v) η ουρία αυξανόμενη >2 φορές του κανονικού και τρανσαμινάσες αυξανόμενες >3 φορές του κανονικού. Το πρωτόκολλο μελέτης εγκρίθηκε από την Iατρική Επιτροπή Hθικής του Nοσοκομείου. Επιπλέον, πληροφορική γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς. Δύο δόσεις ερταπεμέμης χορηγήθηκαν IV σε όλους τους ασθενείς, η 2η δόση με χρονικό διάστημα 24h από την πρώτη. Τα δείγματα ελήφθησαν σε διάφορα χρονικά διαστήματα (μετά τη χορήγηση της δεύτερης δόσης του φαρμάκου). Οι ασθενείς διαιρέθηκαν σε 6 ομάδες σύμφωνα με το χρόνο δειγματοληψίας σε σχέση με τη δεύτερη δόση του φαρμάκου. Όλα τα ρευστά δείγματα τοποθετήθηκαν σε έναν σωλήνα του BD Vacutainer που περιείχε ηπαρίνη ως αντιπηκτικό. Τα ρευστά δείγματα αίματος και χολών τοποθετήθηκαν αμέσως στον πάγο έως ότου υποβλήθηκαν σε φυγοκέντρωση. Οι ιστοί αμέσως μετά την αφαίρεση τους ξεπλένονταν με φυσιολογικό ορό και φυλάσσονταν στους -80°C. Μετά την ολοκλήρωση της συλλογής κάθε ομάδας, οι ιστοί ξεπάγωναν και ομογενοποιούνταν. Άγαρ με τη μικροβιακή μέθοδο χρησιμοποιούταν. Όλες οι μετρήσεις εκτελέσθηκαν εις διπλούν. Σε κάθε περίπτωση, οι καμπύλες ελέγχου ήταν ίδιες. Η ερταπενέμη είναι σταθερή ενάντια στην υδρόλυση από ποικίλο βήτα-lactamases, συμπεριλαμβανομένων των penicillinases, και των cephalosporinases και του εκτεταμένου φάσματος βήτα-lactamases. Η ερταπενέμη υδρολύεται από metallo-βήτα-lactamases. Το εκλεκτική χολοκυστεκτομή μπορεί γίνει αφότου έχουν υποχωρήσει τα συμπτώματα της λοίμωξης, αλλά η χειρουργική επέμβαση έκτακτης ανάγκης μπορεί να απαιτηθεί εάν η κατάσταση περιπλέκεται από τη γαγγραινώδη χοληδόχο κύστη ή συνοδεύεται από φτωχή απάντηση στην αντιμικροβιακή θεραπεία. Η αντιμικροβιακή θεραπεία χορηγείται για να καλύψει τους Gram-αρνητικούς βακίλους, τους εντεροκόκκους και τους αναερόβιους οργανισμούς. Piperacillin-piperacillin-tazobactam ή το ticarcillin-clavulanic οξύ είναι επομένως χρήσιμα θεραπευτικά σχήματα. Οι Aminoglycosides πρέπει να χρησιμοποιηθούν με προσοχή, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους. Στην παρούσα μελέτη, στον ιστό της χοληδόχου κύστης οι συγκεντρώσεις της ερταπενέμης κυμάνθηκαν από Cmax 280.15 μg/g 4 ώρες μετά από την έγχυση σε Cmin 0.64 μg/g σε 24hours μετά από την έγχυση, ενώ το Cmax και το Cmin ήταν 181,97 μg/ml και 0.112 μg/ml στο πλάσμα, ενώ οι αντίστοιχες τιμές στη χολή ήταν 389.05 έως 0.27 μg/ml. Γενικά, μια εκθετική μείωση των μέσων τιμών του αντιβιοτικού στον ορό και στον ιστό παρατηρήθηκε. Αυτές οι συγκεντρώσεις ξεπερνούν κατά την διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης το MIC₉₀ της ερταπενέμης για τα πιο κοινά gram-αρνητικά και gram-θετικά παθογόνα μικρόβια των χοληφόρων οδών. Ωστόσο οι συγκεντρώσεις της ερταπενέμης μπορεί να μην είναι επαρκείς σε περιπτώσεις MRSA (>16 μg/μιλ.) και εντερόκοκκος faecalis και faecium (>12-64 μg/το μιλ.) και μπορεί να περιορίσει τη χρήση της στις σοβαρές μολύνσεις των χοληφόρων οδών ως μοναδικό αντιμικροβιακό παράγοντα. Συμπερασματικά, η ερταπενέμη φάνηκε να επιτυγχάνει υψηλές συγκεντρώσεις στον ιστό, στη χολή και τον ορό και να είναι αποτελεσματικός παράγοντας ενάντια στα περισσότερα από τα βακτηριακά παθογόνα μικρόβια για τη χειρουργική προφύλαξη των λοιμώξεων των χοληφόρων οδών στους ασθενείς με λειτουργούσα χοληδόχο κύστη.