Η επίδραση της υπερινσουλιναιμίας στη νεφροσωληναριακή μεταφορά του νατρίου σε μονήρη νεφρό

Abstract

The present study is about renal tubular transport of Na⁺ using the technique of constant lithium clearance periods. The study was conducted pre and post nephrectomy, in two groups of patients, insulin-sensitive and insulin-resistant, who were sorted according to the insulin-dependent glucose disposal rate (M), as it was derived from a hyperinsulinemic euglycemic insulin clamp. Renal tubular transport of Na⁺ under hyperinsulinemia was also studied. In the study participated 18 patients (14 male and 4 female). The patients underwent nephrectomy due to unilateral kidney disease. Patients with personal or familial history of arterial hypertension or diabetes were excluded. None of the subjects was receiving any medication known to interfere with renal sodium handling. The personal data of the patients are summarized in chart 4. The day before the study, 24h urine was collected and the subjects were receiving 600 mg of carbon-lithium (Milithin). The study started on 8.00 am and included: a) a basal period (40 min), and b) a hyperinsulinemia euglycemic clamp, lasting 2 hours. After the end of the basal period, insulin infusion was initiated, initially with a 100 mU/m² min rate for 5 min, then 60 mU/m² min for another 5 min, and finally 40 mU/m² min for the rest of the study. For the maintenance of euglycemia, a 20% glucose solution was infused, with variant rate, according to the level of plasma glucose, which was assessed every 5 min. For the calculation of insulin-dependent glucose disposal rate (M) we used the mean glucose infusion rate during the last 40 min of the study. According to M, patients were sorted in two groups: group A (insulin - sensitive M > 4 mg/kg BW min) and group B (insulin - resistant M < 4 mg/kg BW min). Four clearance periods were conducted, one pre and three during the hyperinsulinemic euglycemic insulin clamp. In each period urine was collected for the determination of creatinine, sodium and lithium. In the middle of each period blood samples were drawn for the determination of creatinine, lithium, sodium, glucose and insulin. In each patient creatinine, lithium and sodium clearance, fractional excretion of lithium and sodium, fractional - proximal and distal - sodium reabsorbance, absolute – proximal and distal - sodium reabsorbance, filtered and excreted sodium were calculated. The same study was conducted again 6 weeks - 6 months after the nephrectomy. Analyzing the findings of the present study, the following conclusions can be met: 1. Insulin infusion causes antinatriuresis, due to increase in distal sodium reabsorbance. 2. The antinatriuretic action of insulin is time- and dose-dependent, both in insulin - resistant and insulin - sensitive patients. In insulin – sensitive patients there was an increase in distal, with a concomitant decrease in proximal, sodium reabsorption 2h after the initiation of insulin infusion. Insulin - resistant patients (chronic hyperinsulinemia) showed a further increase of the, already increased, distal reabsorption (dose - dependent) and a decrease of the, already decreased, proximal reabsorption, changes which were therefore not statistically significant. 3. Following nephrectomy, patients showed a statistically significant increase of both GFR/kidney and FENa. According to our findings, there were no differences between insulin - sensitive and insulin – resistant patients. This could be due to decreased proximal reabsorption. Following insulin infusion, FENa did not change in neither of the two groups, despite the increase in fractional distal reabsorption (FDRNa), due to the decrease of fractional proximal reabsorption (FPRNa). Worth mentioning are small differences between insulin - sensitive and insulin - resistant patients (insulin - sensitive patients showed a greater increase of distal reabsorption). Concerning proximal reabsorption, although it decreased in both groups following insulin infusion, it should be stressed that in insulin - resistant patients it was already decreased in basal conditions following nephrectomy, which probably implies a preexisting increase of extracellular volume with a concomitant decrease of proximal reabsorption.

Η παρούσα εργασία αφορά στη μελέτη της νεφρικής σωληναριακής μεταφοράς του Na⁺ με τη μέθοδο των σταθερών περιόδων καθάρσεων λιθίου. Η μελέτη διενεργήθηκε πριν και μετά από νεφρεκτομή σε δύο ομάδες ατόμων, ινσουλινοάντοχα κα ινσουλινοευαίσθητα, τα οποία ταξινομήθηκαν με βάση το ρυθμό ινσουλινοεξαρτώμενης κατανάλωσης γλυκόζης (Μ), όπως αυτός προέκυψε από τη δοκιμασία ευγλυκαιμικού ινσουλινικού αποκλεισμού (euglycemic clamp) (M > 4 mg/kg ΒΣ min). Επίσης μελετήθηκε η σωληναριακή μεταφορά του Na⁺ υπό την επίδραση εξωγενώς χορηγούμενης ινσουλίνης. Στη μελέτη μας συμμετείχαν 18 ασθενείς (14 άνδρες και 4 γυναίκες). Τα άτομα αυτά υποβλήθηκαν σε νεφρεκτομή λόγω ετερόπλευρης νεφρικής νόσου. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης ή σακχαρώδη διαβήτη. Κανένα από τα εξετασθέντα άτομα δε λάμβανε φάρμακα που επηρεάζουν τη νεφρική αποβολή του νατρίου. Τα γενικά χαρακτηριστικά των ασθενών φαίνονται στον πίνακα 4. Την προηγούμενη της μελέτης ημέρα γινόταν 24ωρη συλλογή ούρων και οι ασθενείς λάμβαναν 600 mg ανθρακικό λίθιο (Milithin). Η μελέτη ξεκινούσε στις 8:00 πμ και περιελάμβανε: α) τη βασική περίοδο διάρκειας 40 min, και β) την ευγλυκαιμική υπερινσουλιναιμική ΔΙΑ (δοκιμασία ινσουλινικού αποκλεισμού – hyperinsulinemic euglycemic clamp) διάρκειας 2 ωρών. Μετά το πέρας της βασικής περιόδου, άρχιζε η έγχυση ινσουλίνης, αρχικά με ρυθμό 100 mU/m²- min για πέντε λεπτά, στη συνέχεια 60 mU/m²- min για άλλα πέντε λεπτά, και τέλος 40 mU/m²- min για το υπόλοιπο τμήμα της μελέτης. Για τη διατήρηση ευγλυκαιμίας, γινόταν έγχυση διαλύματος γλυκόζης 20%, με ρυθμό ανάλογο των επιπέδων γλυκόζης πλάσματος, η οποία μετρούνταν ανά 5 λεπτά. Για τον υπολογισμό του ρυθμού ινσουλινοεξαρτώμενης κατανάλωσης γλυκόζης (Μ) χρησιμοποιήθηκε ο μέσος όρος του ρυθμού έγχυσης γλυκόζης κατά τα τελευταία δύο 20λεπτα. Με βάση αυτόν (Μ) οι μελετηθέντες χωρίσθηκαν σε 2 ομάδες: την ομάδα Α (ινσουλινοευαίσθητοι Μ > 4 mg/kg ΒΣ – min) και την ομάδα Β (ινσουλινοάντοχοι Μ < 4 Μ > 4 mg/kg ΒΣ – min). Διενεργήθηκαν συνολικά 4 περίοδοι καθάρσεων, 1 πριν και 3 κατά τη διάρκεια του ευγλυκαιμικού υπερινσουλιναιμικού clamp. Σε κάθε περίοδο γινόταν μέτρηση κρεατινίνης, λιθίου και νατρίου ούρων. Επίσης στη μέση κάθε περιόδου λαμβάνονταν δείγματα αίματος για προσδιορισμό κρεατινίνης, λιθίου, νατρίου, γλυκόζης και ινσουλίνης. Στους ασθενείς υπολογίσθηκαν: κάθαρση κρεατινίνης, λιθίου και νατρίου, κλασματική απέκκριση λιθίου και νατρίου, κλασματική εγγύς και άπω επαναρρόφηση νατρίου, απόλυτη εγγύς και άπω επαναρρόφηση νατρίου, διηθούμενο νάτριο και αποβαλλόμενο νάτριο. Η ίδια μελέτη επαναλαμβάνονταν και μετά παρέλευση χρονικού διαστήματος 6 εβδομάδων – 6 μηνών από τη νεφρεκτομή. Από την ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης είναι δυνατόν να εξάγουμε τα ακόλουθα συμπεράσματα: 1. Η έγχυση ινσουλίνης συνεπάγεται αντινατριούρηση, η οποία οφείλεται σε αύξηση της επαναρρόφησης στον άπω νεφρώνα. 2. Η αντινατριουρητική δράση της ινσουλίνης είναι χρόνο- και δοσοεξαρτώμενη, όπως προκύπτει από τα ευρήματά μας, τόσο στους ινσουλινοάντοχους όσο και στους ινσουλινοευαίσθητους ασθενείς. Συγκεκριμένα οι ινσουλινοευαίσθητοι εμφανίζουν αύξηση της άπω επαναρρόφησης Na⁺ και ταυτόχρονα ελάττωση της εγγύς 2h μετά την έγχυση. Οι ινσουλινοάντοχοι (χρόνια υπερινσουλιναιμία) εμφανίζουν περαιτέρω αύξηση στην ήδη αυξημένη άπω επαναρρόφηση (δοσοεξαρτώμενη), και ελάττωση στην ήδη ελαττωμένη εγγύς, και για το λόγο αυτό δεν είναι στατιστικά σημαντικές οι διαφορές. 3. Μετά τη νεφρεκτομή οι ασθενείς εμφανίζουν στατιστικά σημαντική αύξηση της GFR/νεφρό και ταυτόχρονα και της FENa. Σύμφωνα με τα ευρήματά μας δεν υφίστανται διαφορές μεταξύ των ινσουλινοάντοχων και ινσουλινοευαίσθητων ασθενών. Αυτό θα μπορούσε να αποδοθεί στη ελαττωμένη εγγύς επαναρρόφηση. Μετά την έγχυση ινσουλίνης η FENa δε μεταβάλλεται σε καμία από τις δύο ομάδες. Αυτό συμβαίνει παρά το γεγονός ότι αυξάνεται η κλασματική άπω επαναρρόφηση (FDRNa), και οφείλεται στην ελάττωση της κλασματικής εγγύς επαναρρόφησης (FPRNa). Αξίζει να επισημανθούν μικρές διαφορές μεταξύ των ινσουλινοευαίσθητων και των ινσουλινοάντοχων (οι ινσουλινοευαίσθητοι εμφανίζουν μεγαλύτερη αύξηση της άπω επαναρρόφησης). Όσον αφορά την εγγύς επαναρρόφηση, μολονότι μετά την έγχυση ινσουλίνης μειώνεται και στις δύο ομάδες, θα πρέπει να επισημανθεί ότι στους ινσουλινοάντοχους η εγγύς επαναρρόφηση είναι ήδη ελαττωμένη σε βασικές συνθήκες (μετά τη νεφρεκτομή). Το εύρημα αυτό ενδεχομένως υποδηλώνει μια προϋπάρχουσα ήδη αύξηση του εξωκυττάριου όγκου με συνακόλουθη ελάττωση της εγγύς επαναρρόφησης.