Σύνθεση καινοτόμων ενώσεων με ενδεχόμενη βιολογική δράση επί του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης

Abstract

Hypertension is a major risk factor for cardiovascular diseases such as stroke, myocardial infarction and heart failure. The Renin – Angiotensin – Aldosterone System (RAAS) is well established as a system involved in blood pressure. It has been proposed that stopping the detrimental effects of the RAAS at the most upstream point of the cascade, via renin inhibitors will offer advantages, such as enhanced efficacy, improved end-organ protection and fewer side effects than the existing therapies. Several peptide-like renin inhibitors have been synthesized, but poor pharmacokinetic properties revealed that these compounds were not suitable for clinical use. Recently the combination of molecular modeling, crystallographic structure analysis and synthetic organic chemistry led to the development by Novartis of an orally effective and non peptide inhibitor of human renin, namely Aliskiren. Based on rational design we were led to the synthesis of new, non peptide potential inhibitors of the renin enzyme, that will probably serve as antihypertensive drugs. All these molecules possess in their structure the 2-pyrrolidinone template and derivatives of a phenyl and imidazole ring included the amino acid histidine.

Η υπέρταση αποτελεί έναν από τους παράγοντες πρόκλησης καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως είναι το εγκεφαλικό επεισόδιο, το έμφραγμα του μυοκαρδίου και η καρδιακή ανεπάρκεια. Το σύστημα Ρενίνης – Αγγειοτασίνης - Αλδοστερόνης (Renin – Angiotensin – Aldosterone System, RAAS) είναι ένα από τα συστήματα τα οποία είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Αποκλεισμός του RAAS στο πρωταρχικό στάδιο, μέσω των αναστολέων ρενίνης, μπορεί να έχει πλεονεκτήματα όπως μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα, πληρέστερη προστασία των οργάνων – στόχων και λιγότερες παρενέργειες σε σχέση με άλλα αντιυπερτασικά φάρμακα. Πληθώρα πεπτιδομιμητικών αναστολέων ρενίνης έχει συντεθεί, αλλά οι φτωχές φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες έδειξαν ότι οι ουσίες αυτές δεν ήταν κατάλληλες για κλινική χρήση. Πρόσφατα ο συνδυασμός της μοριακής μοντελοποίησης, της κρυσταλλογραφικής ανάλυσης και της συνθετικής οργανικής χημείας οδήγησε στη σύνθεση του Aliskiren, από τη Novartis, έναν μη πεπτιδικό αναστολέα της ανθρώπινης ρενίνης, που είναι δραστικός κατά τη λήψη από το στόμα. Βασιζόμενοι σε ορθολογικό σχεδιασμό, οδηγηθήκαμε στη σύνθεση νέων, μη πεπτιδικών, εν δυνάμει αναστολέων ρενίνης με πιθανή αντιυπερτασική δράση. Ο βασικός σκελετός των μορίων αυτών αποτελείται από το δακτύλιο της 2- πυρρολιδινόνης, ένα παράγωγο βενζολικού δακτυλίου και ένα παράγωγο ιμιδαζολίου συμπεριλαμβανομένου του αμινοξέος της ιστιδίνης.