Βιοχημική προσέγγιση της αρτηριακής επαναδιάταξης ως αποτέλεσμα του μεταβολισμού της εξωκυττάριας ουσίας σε ασθενείς με ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση

Abstract

Arterial hypertension is associated with alterations in the structure, function and mechanical properties of the arteries. Changes in the endothelium, smooth muscle cells and in the extracellular matrix (ECM) may contribute to the cardiovascular complications of hypertension. Extracellular matrix remodeling involves increased deposition of extracellular matrix components as well as changes in the ECM architecture.The matrix metalloproteinases proteolytic system (MMP) and the natural tissue endogenous inhibitors (TIMP) are involved in the regulation of ECM metabolism. Clinical and experimental data have shown that changes in MMP or/and TIMP activity may contribute to the chronic process of arterial remodeling in arterial hypertension.Recent studies have demonstrated that in experimental forms of arterial hypertension as well as in humans with essential hypertension, markers of enhanced synthesis of type I collagen are not balanced by markers of increased type I collagen degradation. Furthermore, the activity of certain MMPs was in fact reduced, which could facilitate ECM accumulation in the arterial wall. Nevertheless, there are not enough clinical data concerning the MMP activity in the hypertensive population and the possible effect of antihypertensive drugs on MMP activity.The present study was designed to evaluate the serum concentrations of MMPs, which mainly digest collagens type IV and V and denatured collagens (gelatins A and B), in patients with essential hypertension. Specifically, we assessed: a) serum concentrations of active MMP-2 and MMP-9 in hypertensive patients and b) the possibility of changes in serum levels of these specific MMPs after antihypertensive treatment with calcium channels antagonists (CCA) (amlodipine, felodipine, diltiazem).The study population was consisted of 122 patients with never treated essential hypertension (systolic blood pressure >140mmHg or/and diastolic blood pressure >90 mmHg) and of 70 normotensive controls (blood pressure< 140/90 mmHg). Hypertensive patients were randomized into group A (42 patients) treated with the dihydropyridine CCA, amlodipine (5 to 10 mg, daily), group B (40 patients) treated with the dihydropyridine CCA felodipine (5 to 10 mg, daily) and group C (40 patients) treated with the non-dihydropyridine CCA diltiazem (180- 240 mg, daily), for six months. Patients were evaluated with complete hematological and biochemical tests, aswell as échocardiographie study. Serum samples to determine MMP-2 and -9 concentrations were taken at the time of clinical studies and stored at -80° C for six months. The six-month follow-up samples was analyzed together with samples from the initial step. The serum concentrations of active MMP-2 and -9 were determined by a two-site ELISA method.The results of the present study are: a) serum concentrations of active MMP-2 and -9 are abnormally decreased in hypertensive patients, before antihypertensive treatment, compared to normotensives, b) MMP-9 serum concentration was increased in patients treated with amlodipine. Conversely, serum concentration of active MMP-2 was increased in patients treated with felodipine. On the other hand, neither MMP-2 nor MMP-9 concentrations were affected by treatment with diltiazem and c) analysis of the individual data have shown that the intensity of the observed differences in serum concentrations of MMP-2 and -9 were independent of the antihypertensive effect of the drugs.

Η αρτηριακή υπέρταση σχετίζεται με μεταβολές στην δομή, την λειτουργικότητα και τις μηχανικές ιδιότητες των αρτηριών. Οι αλλαγές που συντελούνται στο ενδοθήλιο, στις λείες μυϊκές ίνες και στην εξωκυττάρια ουσία (ραίνεται ότι εμπλέκονται στις καρδιαγγειακές επιπλοκές της υπερτασικής νόσου. Οι μεταβολές της εξωκυττάριας ουσίας, που συνήθως παρατηρούνται στην αναδιαμόρφωση του τοιχώματος των αρτηριών στην υπέρταση, περιλαμβάνουν ποσοτικές αλλά και ποιοτικές μεταβολές στα συστατικά της εξωκυπάριας ουσίας.Οι μεταλλοπρωτεινάσες (ΜΜΡ) και οι ενδογενείς αναστολείς τους (ΤΙΜΡ) αποτελούν το σημαντικότερο ενζυμικό σύστημα ελέγχου του μεταβολισμού της εξωκυττάριας ουσίας. Αρκετά εργαστηριακά και κλινικά δεδομένα υποστηρίζουν ότι μεταβολές στη δράση των ΜΜΡ ή/και των ΤΙΜΡ μπορεί να συμβάλλουν με διάφορους μηχανισμούς στη χρόνια διαδικασία της αρτηριακής επαναδιάταξης σε ασθενείς με αρτηριακή υπέρταση.Πρόσφατες κλινικές και πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξημένη σύνθεση κολλαγόνου δεν αντισταθμίζονταν με αυξημένη έκφραση δεικτών αυξημένου καταβολισμού, ενώ παράλληλα τόσο σε πειραματόζωα όσο και σε υπερτασικά άτομα βρέθηκε ελάπωση της δραστηριότητας ορισμένων ΜΜΡ, γεγονός που θα μπορούσε να συμβάλλει στην συσσώρευση εξωκυπάριας ουσίας στο αρτηριακό τοίχωμα. Ωστόσο, δεν υπάρχουν αρκετά κλινικά δεδομένα όσον αφορά την ενζυμική δράση των ΜΜΡ σε υπερτασικούς ασθενείς καθώς και στην επίδραση σε αυτή των διαφόρων αντιυπερτασικών φαρμάκων.Η παρούσα μελέτη σχεδιάσθηκε με σκοπό να εκτιμηθούν οι συγκεντρώσεις στον ορό των ΜΜΡ που ρυθμίζουν το καταβολισμό της εξωκυττάριας ουσίας και κυρίως των κολλαγόνων τύπου IV και V και των ζελατινών A και Β του αρτηριακού τοιχώματος, σε υπερτασικούς ασθενείς, πριν και μετά από εξάμηνη αντιυπερτασική θεραπεία με ανταγωνιστές ασβεστίου. Ειδικότερα, εκτιμήθηκαν : α) οι συγκεντρώσεις των δραστικών μορφών των ΜΜΡ-2 και -9 στον ορό ατόμων με ιδιοπαθή υπέρταση και β) το ενδεχόμενο της μεταβολής των συγκεντρώσεων των δραστικών μορφών αυτών των ΜΜΡ μετά από εξάμηνη αντιυπερτασική μονοθεραπεία με ανταγωνιστές ασβεστίου (αμλοδιπίνη, φελοδιπίνη, διλτιαζέμη).Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείτο από 122 ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση (ΣΑΠ>140mmHg ή/και Mn>90mmHg) που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν αντιυπερτασική αγωγή και από 70 υγιή νορμοτασικά άτομα που αποτελούσαν την ομάδα ελέγχου (ΑΠ<140/90 mmHg). Οι υπερτασικοί ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες και έλαβαν εξάμηνη θεραπεία με ανταγωνιστή ασβεστίου. Η ομάδα A (42 ασθενείς) έλαβε τον διυδροπυριδινικό ανταγωνιστή ασβεστίου, αμλοδιπίνη (5-10 mg), η ομάδα Β (40 ασθενείς) τον διυδροπυριδινικό ανταγωνιστή ασβεστίου φελοδιπίνη (5-10 mg) και η ομάδα Γ (40 ασθενείς) τον μη διυδροπυριδινικό ανταγωνιστή ασβεστίου διλτιαζέμη (180-240 mg), (από του στόματος, ημερησίως και για τις τρεις ομάδες). Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρη βιοχημικό, αιματολογικό και υπερηχοκαρδιογραφικό έλεγχο. Οι συγκεντρώσεις των δραστικών μορφών των ΜΜΡ-2 και ΜΜΡ-9 εκτιμήθηκαν στον ορό του πληθυσμού της παρούσας μελέτης, πριν από την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής, και μετά την εξάμηνη μονοθεραπεία με τους ανταγωνιστές ασβεστίου στους υπερτασικούς ασθενείς. Ο προσδιορισμός των συγκεντρώσεων των δραστικών μορφών των συγκεκριμένων ΜΜΡ έγινε με τη μέθοδο ELISA δύο-θέσεων.Βρέθηκε ότι : α) οι υπερτασικοί ασθενείς εμφάνισαν ελαπωμένες συγκεντρώσεις στον ορό των δραστικών μορφών των ΜΜΡ-2 και -9 πριν από την έναρξη της φαρμακευτικής θεραπείας, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, β) η συγκέντρωση στον ορό της δραστικής μορφής της ΜΜΡ-9 αυξήθηκε στους υπερτασικούς ασθενείς που έλαβαν αμλοδιπίνη ως αντιυπερτασική αγωγή, ενώ αντίθετα η ομάδα των ασθενών που έλαβε φελοδιπίνη εμφάνισε ομαλοποίηση της συγκέντρωσης στον ορό της ΜΜΡ-2. Οι ασθενείς που έλαβαν διλτιαζέμη δεν παρουσίασαν καμία μεταβολή στα επίπεδα του ορού τόσο της ΜΜΡ-2 όσο και της ΜΜΡ-9, και γ) οι μεταβολές που παρατηρήθηκαν στις συγκεντρώσεις των ΜΜΡ-2 και -9 μετά από την αντιυπερτασική θεραπεία ήσαν ανεξάρτητες από την αντιυπερτασκή δράση των φαρμάκων.Τα ευρήματα της μελέτης αυτής υποδηλώνουν ότι οι συγκεντρώσεις στον ορό των δραστικών μορφών των ΜΜΡ-2 και ΜΜΡ-9 είναι ελαττωμένες σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική πίεση. Η εκτροπή αυτή μπορεί να αντικατοπτρίζει διαφοροποιημένο μεταβολισμό της εξωκυττάριας ουσίας, που μπορεί να συμβάλλει στην χρόνια διαδικασία της επαναδιάταξης του αρτηριακού τοιχώματος. Η εξάμηνη αντιυπερτασική μονοθεραπεία με τρεις εκπροσώπους της φαρμακολογικής ομάδας των ανταγωνιστών ασβεστίου είχε διαφορετική επίδραση στις συγκεντρώσεις των ΜΜΡ-2 και -9, παρόλο που και τα τρία φάρμακα ομαλοποίησαν εξίσου την αρτηριακή πίεση και τις περιφερικές αντιστάσεις. Τα αποτελέσματα αυτά αποτελούν μερικές από τις πρώτες ενδείξεις ότι τα αντί υπερτασικά φάρμακα μπορεί να διαφοροποιούνται ως προς την φαρμακολογική ομάδα, την φαρμακοχημική ομάδα, τον φαρμακοχημικό τύπο και τον βιοχημικό στόχο όσον αφορά την επίδραση στις συγκεντρώσεις των συγκεκριμένων ΜΜΡ στο πλάσμα των υπερτασικών ατόμων. Περισσότερες μελέτες που να αφορούν την επίδραση των διαφορετικών ομάδων αντιυπερτασικών φαρμάκων, αλλά και διαφορετικών παραγόντων της ίδιας φαρμακολογικής ομάδας, στην ενζυμική δράση των μεταλλοπρωτεϊνασών, θα συνέβαλλαν στην καλύτερη κατανόηση της επίδρασης της αντιυπερτασικής φαρμακευτικής θεραπείας στην χρόνια διαδικασία της αρτηριακής επαναδιάταξης στην αρτηριακή υπέρταση, καθώς και στην βέλτιστη επιλογή της αντιυπερτασικής θεραπείας, με γνώμονα την βελτίωση της πρόγνωσης του υπερτασικού ατόμου.