Ενεργοποίηση ανοσοδραστικών κυττάρων πνεύμονα σε άτομα με μη επαγγελματική έκθεση σε αμίαντο "Πνεύμων Μετσόβου"

Abstract

More than 20 years ago the Pulmonary Department of University of Ioannina, showed that the endemic pleural calcifications (PCs) seen in Metsovites were accompanied by a very high prevalence of malignant pleural mesothelioma (MPM) (300 times higher than expected). Further studies revealed that both are the results of exposure to a tremolite asbestos containing material (“luto”) used for interior whitewashing. Interestingly, most mesotheliomas occurred in Metsovites without PCs in their chest X-ray. This prompted further study with the use of bronchoalveolar lavage (BAL) to evaluate the local (pulmonary) immune reaction to the asbestos fiber in these two groups; Metsovites with and without calcifications (PC+ and PC-). BAL disclosed lymphocytic alveolitis only in the PC+ group. This prompted a further step, which is analyzed in the present study, namely the role of alveolar macrophages (ΑΜΦ) in the attraction of lymphocytes and the subsequent alveolitis possibly responsible for the “protection against neoplasia” seen in Metsovites with calcifications. We examined Metsovites with and Metsovites without calcifications (PC+ and PC-) in order to evaluate differences in the number and function of ΑΜΦ between the two groups. Also we compared the two groups of Metsovites (as a whole) with a “positive” control group; patients with sarcoidosis and lymphocytic alveolitis. Our results showed that: i) Metsovites showed similar distribution of ΑΜΦ activation markers with sarcoidosis patients. This speaks for an account, ongoing inflammation (alveolitis), which, unlike sarcoidosis, has no clinical sequel. ii) The comparison between the two groups of Metsovites (PC+, PC-), revealed increased expression of MHC class II antigens, an integrin (CD11c) a and the endotoxin receptor (CD14) on the surface of the alveolar macrophages from the PC-group. All the above mentioned molecules are involved in endocytosis, degradation and detoxification processes; and these are the common processes AMΦs are using to deal with asbestos fibers. Asbestos fibers are extremely resistant to the action of AMΦ-lytic enzymes and very often cause the cell’s destruction and liberation of the cell content, rich in enzymes and ROS/RNS, in the extracellular space. The consequence is tissue damage and activation of inflammatory mechanisms. The presence of Fe on the fibers surface amplifies ROS/RNS production causing further tissue damage. Moreover these molecules are able to cause DNA damage and carcinogenesis. It is possible that the increased expression of these molecules on the ΑΜΦs of the PC-group, are indicative of increased risk of mutations in the surrounding tissue, compared with the PC+ group. This is in agreement with the increased incidence of mesothelioma in the PC-group.

Σε μελέτη της Πανεπιστημιακής Πνευμονολογικής Κλινικής Ιωαννίνων, το 1985 ανεδείχθη ότι η ενδημική εμφάνιση αποτιτανώσεων υπεζωκότα σε Μετσοβίτες, συνοδευόταν από υψηλή επίπτωση κακοήθους μεσοθηλιώματος (ΜΡΜ)-300 φορές υψηλότερη συχνότερο απ' ότι στον γενικό πληθυσμό. Περαιτέρω μελέτες ανέδειξαν ότι τόσο οι αποτιτανώσεις υπεζωκότα όσο και το υψηλό ποσοστό εμφάνισης κακοήθους μεσοθηλιώματος οφείλονταν σε έκθεση σε αμίαντο τύπου τρεμολίτη που υπήρχε σε ένα υλικό λεγόμενο «λούτο» που χρησιμοποιούσαν οι κάτοικοι του Μετσόβου για το άσπρισμα των σπιτιών. Επιπλέον τα περισσότερα μεσοθηλιώματα εμφανίστηκαν σε Μετσοβίτες χωρίς αποτιτανώσεις υπεζωκότα στην Α/Α θώρακος. Η μελέτη που ακολούθησε, με ανάλυση του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος (BAL) στους Μετσοβίτες, απέδειξε την ύπαρξη μιας λεμφοκυτταρικής κυψελιδίτιδας μόνο στην ομάδα με αποτιτανώσεις (PC+). Η παρούσα εργασία, επικεντρώθηκε στη ανάλυση των κυψελιδικών μακροφάγων (ΜΦ) στην προσέλκυση των λεμφοκυττάρων και η επακόλουθη κυψελιδίτιδα, πιθανόν υπεύθυνη για την «προστασία έναντι κακοήθειες» που παρατηρήθηκε στους Μετσοβίτες με αποτιτανώσεις υπεζωκότα. Μελετήθηκαν Μετσοβίτες με και χωρίς αποτιτανώσεις (PC+ και PC-) για την εκτίμηση των διαφορών των κυψελιδικών ΜΦ μεταξύ των δύο ομάδων. Επίσης συγκρίθηκαν οι δύο ομάδες Μετσοβιτών (ως σύνολο) με μια ομάδα, ασθενών με σαρκοείδωση και λεμφοκυτταρική κυψελιδίτιδα. Τα αποτελέσματα ήταν τα ακόλουθα: 1) Οι Μετσοβίτες ανέδειξαν παρόμοια κατανομή των δεικτών ενεργοποίησης των κυψελιδικών ΜΦ με τους ασθενείς που έπασχαν από σαρκοείδωση. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν την ύπαρξη μιας χρόνιας φλεγμονής, που σε αντίθεση με την σαρκοείδωση δεν είχε κλινική επίπτωση. 2) Η σύγκριση μεταξύ των δύο ομάδων των Μετσοβιτών (PC+, PC-) έδειξαν αυξημένη έκφραση των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας MHC class II, μιας ιντεγκρίνης α (CD11c) και του υποδοχέα ενδοτοξίνης (CD14) στην επιφάνεια των κυψελιδικών μακροφάγων στην ομάδα PC(-). Όλα τα αναφερθέντα μόρια συμμετέχουν στην ενδοκύττωση, καταστροφή και αδρανοποίηση τοξικών ουσιών. Αυτούς τους μηχανισμούς, χρησιμοποιούν τα ΜΦ στην έκθεση τους σε ίνες αμιάντου. Οι ίνες αμιάντου είναι πολύ ανθεκτικές στην δράση των λυτικών ενζύμων των ΜΦ και πολύ συχνά προκαλούν την καταστροφή των ενεργοποιημένων αυτών ΜΦ και την απελευθέρωση ενζύμων και ROS/RNS στον εξωκυττάριο χώρο με συνέπεια την ιστική βλάβη και ενεργοποίηση των μηχανισμών φλεγμονής. Η παρουσία σιδήρου στην επιφάνεια των ινών αυξάνει την παραγωγή ROS/RNS προκαλώντας περαιτέρω ιστική βλάβη. Επιπλέον αυτά τα μόρια είναι ικανά να προκαλέσουν βλάβη του DNA και καρκινογένεση. Είναι πιθανόν η αυξημένη έκφραση αυτών των μορίων στα ΑΜΦ των Μετσοβιτών με PC(-) να συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο για μεταλλάξεις στους γύρο ιστούς σε σύγκριση με την ομάδα PC(+) γεγονός που είναι σύμφωνο με την αυξημένη επίπτωση κακοήθους μεσοθηλιώματος στην ομάδα χωρίς αποτιτανώσεις και κυψελιδίτιδα PC(-).