Αλληλεπίδραση των αντικαρκινικών ενώσεων cis- και trans-RuCl2 ( DMSO)4 με μονο-, δι- και ολιγονουκλεοτίδια

Abstract

eis- and írans-RuCl2(DMSO)4 , (czs-Ru and trans-Ru), react with ApG, GpA, d(ApG) andd(GpA) to yield products with bifunctional metal coordination of the bases. For eachdinucleotide one major product and several minor species are formed. The reaction productshave been characterised with proton NMR and CD. The rates of reaction betweendinucleotides and eis-Ru are approximately 20-fold slower than for trans-Ru. Thecompounds formed with the two isomers exhibit identical proton NMR spectra suggestingthe same coordination mode for ruthenium in the final product. The two purine bases arecoordinated to ruthenium through N7 in a head to head conformation with the glycosidicangles being in the anti range. Coupling constants indicate a relatively pure 3*-endoconformation for the 5' sugar and mainly 2'-endo for 3' sugar. The similar bifunctionalbinding mode of as- ana trans-Ru{ll) with dinucleotides as evident from the NMR spectra,are in contrast to the different mode of interaction suggested earlier for eis- and trans- Rucomplexes with DNA. The reaction products of opposite base sequences (AG, GA) exhibitopposite CD spectra implying opposite chilarity at ruthenium metal center. trans-Ruinteracts with the deoxy-octanucleotide, d(CCTGGTCC), giving two main products during thefirst two hours of incubation time. Four H8 guanine resonances are shifted downfieldcharacteristic of N7 metal coordination. The products are not analysed in detail, but it issuggested that the structures may be described as two chiral G(N7/N7) chelates. Theinteraction of eis- and trans -Ru with d(ApA), d(GpT) and 2'dGuo has also been studied for abetter understanding of the reaction mechanism of the two isomers with purine di- andoligonucleotides. The reaction with d(ApA) proceeds very slow giving a variety of products.The two isomers interact with 2'dGuo and d(GpT) in the same way forming 1:1 and 1:2(Ru:nucleotide) products with monofunctional binding of N7 of guanine to the metal center.

Τα eis- και trans-RuCl2(DMSO)4 , (cìs-Ru και trans-Ru), αντιδρούν με τα ApG, GpA, d(ApG)και d(GpA) σχηματίζοντας προϊόντα με χηλική σύμπλεξη των βάσεων στο μεταλλικό κέντρο, ταοποία μελετήθηκαν με φασματοσκοπία NMR και CD. Για κάθε δινουκλεοτίδιο σχηματίζεται ένακύριο προϊόν και μερικά παραπροϊόντα σε μικρά ποσοστά. Το cís-ισομερές αλληλεπιδρά με ταδινουκλεοτίδια περίπου 20 φορές πιο αργά από ότι το trans-Ru. Οι ενώσεις που σχηματίζουντα δύο ισομερή με κάθε δινουκλεοτίδιο παρουσιάζουν όμοιο φάσμα Ή NMR υποδηλώνονταςίδιο τρόπο σύμπλεξης του ρουθηνίου στο τελικό προϊόν και για τα δύο. Σε κάθε δινουκλεοτίδιοοι δύο βάσεις συμπλέκονται στο μέταλλο μέσω του Ν7 με προσανατολισμό κεφαλή-κεφαλή ημία ως προς την άλλη και anti διαμόρφωση του γλυκοζιτικού δεσμού. Βάσει των σταθερώνσύζευξης των πρωτονίων των σακχάρων, προτείνεται μια σχεδόν καθαρή 3'-endo (Ν)διαμόρφωση για το 5-σάκχαρο και κυρίως 2'-endo (S) για το 3' κάθε δινουκλεοτιδίου στασύμπλοκα με το ρουθήνιο. Ο όμοιος τρόπος αλληλεπίδρασης των as- και írans-RuCl2(DMSO)4με τα δινουκλεοτίδια, όπως υποστηρίζεται από τα δεδομένα NMR, είναι σε αντίθεση με τοδιαφορετικό μηχανισμό αλληλεπίδρασης των δύο συμπλοκών με το DNA, ο οποίος είχεπροταθεί παλαιότερα. Τα όμοια δομικά χαρακτηριστικά των συμπλοκών των τεσσάρωνδινουκλεοτιδίων με το Ru (Π) επιβεβαιώνονται με πειράματα κυκλικού διχρωισμού. Τα προϊόντατων δινουκλεοτιδίων με αντίθετη αλληλουχία βάσεων δίνουν αντίθετο φάσμα CDυποδηλώνοντας εναντιομέρεια στο μεταλλικό κέντρο. Επιπλέον το trans-Ru αλληλεπιδρά με τοδεοξυ-οκτανουκλεοτίδιο, d(CCTGGTCC), σχηματίζοντας δύο κύρια προϊόντα στις δύο ώρεςθέρμανσης. Τα σύμπλοκα αυτά, χωρίς να χαρακτηριστούν αναλυτικά, αποδόθηκαν σε δύοχηλικά σύμπλοκα G(N7/N7). Για καλύτερη κατανόηση της αλληλεπίδρασης των δύοσυμπλοκών με βάσεις πουρινών, μελετήθηκε η αλληλεπίδραση τους και με τα d(ApA), d(GpT)και 2'dGuo. Η αλληλεπίδραση με d(ApA) προχωράει εξαιρετικά αργά δίνοντας ποικιλίαπρΐόντων. Τα δύο ισομερή αλληλεπιδρούν με τον ίδιο τρόπο με τα 2'dGuo και d(GpT) δίνοντας1:1 και 1:2 ^υ:νουκλεοτίδιο) προϊόντα με μονοσχιδή σύμπλεξη μέσω του Ν7 της γουανίνης σεόλες τις περιπτώσεις