Αμφικοιλιακή βηματοδότηση στην καρδιακή ανεπάρκεια: επίδραση στους δείκτες καρδιακής λειτουργίας, φλεγμονής και απόπτωσης

Abstract

Aim of this study was to investigate the impact of cardiac resynchronization on the parameters that express the neuro-hormonal axis of heart failure, and on the function of coronary and peripheral vessels. For this purpose, we studied the effect of biventricular pacing on the quality of life and functional status in patients with chronic heart failure, on the markers of left ventricular function, and also on the activity of the autonomic nervous system, expressed by the parameters of heart rate variability. We also studied the effect of cardiac resynchronization on the blood levels of inflammatory and apoptotic markers in these patients. Particularly, the pro-inflammatory cytokines TNF-α and IL-6, the soluble TNF-α receptors sTNFR-I and sTNFR-II, and also the Ν terminal of the brain natriuretic peptide (Nt-pro-BNP), the adhension molecules sICAM-1 and sVCAM-1 and the apoptotic markers sFas and Fas ligand, were assessed. In parallel, we investigated the effect of biventricular pacing on the coronary and peripheral blood flow and flow reserve. Finally, we studied the correlation between the possible subjective and clinical improvement in these patients and the changes of all the above mentioned markers, in order to make the effect of biventricular pacing objective. The results of our study showed that cardiac resynchronization is associated with improvement in the patients' functional status and quality of life, along with an increase in the walked distance during six-minute walk test, an increase in ejection fraction, and a decrease in left ventricular end-diastolic and end-systolic diameter. It is also associated with an improvement in autonomic nervous activity, as expressed by heart rate variability in both time and frequency domain. Furthermore, biventricular pacing is associated with a decrease in the levels of the inflammatory and apoptotic markers TNF-α, sTNFR-I, sTNFR-II andIL-6, and in the levels of the adhesion molecule sICAM-1. In parallel, improvement in coronary and peripheral blood flow is observed during biventricular pacing. It is interesting that the beneficial effect of cardiac resynchronization on the above mentioned markers is preserved after the interruption of biventricular pacing. In the present study, the mechanical and the neuro-hormonal model are pathophysiologically linked for the first time in the investigation of the effect of biventricular pacing in patients with chronic heart failure. Our observations show that resynchronization therapy is associated with improvement in the markers of autonomic nervous function, inflammation, apoptosis and vascular blood flow, which are related to the prognosis in patients with heart failure. Our findings have a clinical impact, since they indicate new possible markers for the stratification of patients with heart failure, the estimation of their prognosis, and their expected response to biventricular pacing.

Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν να μελετηθεί η επίδραση του καρδιακού επανασυγχρονισμού στις παραμέτρους που εκφράζουν το νευρο-ορμονικό άξονα της καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς και στη λειτουργία των στεφανιαίων και περιφερικών αγγείων. Για το σκοπό αυτό, μελετήσαμε την επίδραση της αμφικοιλιακής βηματοδότησης στην ποιότητα ζωής και το λειτουργικό στάδιο ασθενών με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, στους δείκτες λειτουργικότητας της αριστεράς κοιλίας, καθώς και στη λειτουργία του αυτονόμου νευρικού συστήματος, όπως αυτή εκφράζεται από τις παραμέτρους μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας. Επίσης, μελετήσαμε τις επιπτώσεις του καρδιακού επανασυγχρονισμού στα επίπεδα των δεικτών φλεγμονής και απόπτωσης στο αίμα των ασθενών. Συγκεκριμένα, μελετήθηκαν οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες TNF-α και η ιντερλευκίνη 6 (IL-6), οι διαλυτοί υποδοχείς του TNF-a sTNFR-I και sTNFR-II, καθώς το αμινοτελικό άκρο του εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (Nt-pro-BNP), τα διαλυτά προσκολλητικά μόρια sICAM-I, sVCAM-I και οι αποπτωτικοί δείκτες sFas και sFas ligand. Παράλληλα, ελέγξαμε την επίδραση της αμφικοιλιακής βηματοδότησης στη στεφανιαία και περιφερική αιματική ροή και εφεδρεία των ασθενών. Τέλος, ελέγξαμε τη συσχέτιση της πιθανής υποκειμενικής και κλινικής βελτίωσης των ασθενών αυτών με τις μεταβολές όλων των ανωτέρω δεικτών, προκειμένου να καταστεί αντικειμενική η επίδραση της αμφικοιλιακής βηματοδότησης. Τα αποτελέσματα της μελέτης μας έδειξαν ότι ο καρδιακός επανασυγχρονισμός σχετίζεται με βελτίωση του λειτουργικού σταδίου και της ποιότητας ζωής των ασθενών, σε συνδυασμό με την αύξηση της διανυθείσας απόστασης κατά τη δοκιμασία εξάλεπτης βάδισης και του κλάσματος εξωθήσεως, καθώς και μείωση της τελοδιαστολικής και τελοσυστολικής διαμέτρου της αριστεράς κοιλίας. Επίσης, συσχετίζεται με τη βελτίωση της λειτουργίας του αυτονόμου νευρικού συστήματος, όπως αυτή εκφράζεται από τη μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας και στα δύο πεδία (χρόνου και συχνοτήτων). Επιπλέον, η αμφικοιλιακή βηματοδότηση συνδυάζεται με μείωση των δεικτών φλεγμονής και απόπτωσης TNF-α, sTNFR-I, sTNFR-II και IL-6, καθώς και του προσκολλητικού μορίου sICAM-1. Παράλληλα, παρατηρείται βελτίωση της στεφανιαίας και περιφερικής ροής αίματος με την αμφικοιλιακή βηματοδότηση. Ενδιαφέρον παρουσιάζει εξάλλου η παρατήρηση ότι η ευεργετική επίδραση του καρδιακού επανασυγχρονισμού στους ανωτέρω δείκτες παραμένει και μετά τη διακοπή της αμφικοιλιακής βηματοδότησης. Στην παρούσα διατριβή, για πρώτη φορά συνδέεται παθοφυσιολογικά το μηχανικό με το νευρο-ορμονικό πρότυπο, στη μελέτη της επίδρασης της αμφικοιλιακής βηματοδότησης σε ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια. Οι παρατηρήσεις μας δείχνουν ότι η θεραπεία επανασυγχρονισμού συνδυάζεται με βελτίωση των δεικτών λειτουργίας του αυτονόμου νευρικού συστήματος, φλεγμονής, απόπτωσης και αγγειακής ροής, οι οποίοι σχετίζονται με την πρόγνωση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Τα ευρήματα μας έχουν κλινική σημασία διότι υποδεικνύουν πιθανούς νέους δείκτες σταδιοποίησης των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια, εκτίμησης της πρόγνωσης τους και της αναμενόμενης απάντησης των ασθενών στην αμφικοιλιακή βηματοδότηση.