Η επίδραση της σιμπουτραμίνης στην ορμονική και μεταβολική εικόνα παχύσαρκων γυναικών με το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Abstract

This clinical study was a comparative, open-label, randomized, phase IV trial. The study was designed with the following aims: a) the effect of weight loss to hormonal, metabolic and anthropometric features in overweight and obese women with PCOS, b) if treatment with sibutramine plus hypocaloric diet (sibutramine group) is more favorable in weight loss and hormonal and metabolic features as well, compare with hypocaloric diet only (control group), in overweight and obese women with PCOS, c) the percentage of women with PCOS and BMI>27 kg/m² and metabolic syndrome and d) the effect of weight loss in the prevalence of metabolic syndrome, between the two study groups (sibutramine group vs. control group). 97 overweight and obese women (BMI>27 kg/m²) were studied. The diagnosis of PCOS was based to the diagnostic criteria of 2003 (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group). PCOS diagnosis is made when; at least, two out of the three following features are present: a) chronic oligo- or anovulation, b) biochemical or clinical hyperandrogenaemia, and c) polycystic ovarian morphology on the ultrasound scan. With this definition, four PCOS phenotypes can be discerned. 59 women (60.82%) were classified as phenotype Ia, with chronic oligo- or anovulation, biochemical hyperandrogenaemia and polycystic ovarian morphology on the ultrasound scan. Five women (5.15%) were classified as phenotype Ib, with chronic oligo- or anovulation, clinical hyperandrogenaemia and normal androgens level and polycystic ovarian morphology on the ultrasound scan. In addition, twenty women (20.62%) were classified as phenotype IIa, with chronic oligo- or anovulation and biochemical hyperandrogenaemia and normal ovarian morphology on the ultrasound scan. Four women (4.12%) were classified as phenotype IIb, with chronic oligo- or anovulation and clinical hyperandrogenaemia. Phenotypes Ia, Ib, IIa and IIb fulfill the diagnostic criteria of 1990 NHI (National Institutes of Health) - sponsored conference on PCOS as well. In phenotype IIIa, six women (6.19%) with normal ovulate menstrual cycles and biochemical hyperandrogenaemia and polycystic ovarian morphology on the ultrasound scan were classified. Finally, three women (3.09%) were classified as phenotype IV, with chronic oligo- or anovulation and polycystic ovarian morphology on the ultrasound scan, without biochemical or clinical hyperandrogenaemia. It is noteworthy, that phenotypes IIIa and IV are fulfill the PCOS diagnostic criteria of 2003 (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group). Before entering the run-in period, all women received advice regarding diet. Prescription of a written hypocaloric diet was given to all women. This hypocaloric diet was based on the individual basal metabolic rate, as defined by the Harris-Benedict’s equation adjusted for moderate physical activity, with a 600 Kcal daily deficient diet. All women were prescribed an energy-restricted diet containing 50% carbohydrate, 30% fat (10% saturated), and 20% protein. Entering the treatment period, all women were randomized in 2:1 ratio to sibutramine group vs. control group, respectively. Treatment period was lasting for six months. All women were monthly followed for weight loss. Measurements of weight, BMI, waist and hip circumferences, blood pressure, heart rate, adverse events, compliance with the study drug and any other change, were monthly reported as well. During three and six months study visit, all women were submitted to the baseline investigation, such as androgens level and lipid profile and oral glucose tolerance test with 75gr of glucose per os was performed as well. Pregnancy test was monthly collected in all women included in the study. During baseline and three and six month visits, blood samples from all women were collected. The following parameters were determined: Follicle stimulating hormone (FSH), Luteinizing hormone (LH), Prolactin (PRL), Total testosterone (Τ), Δ4-androstendione (Δ4-Α), Dehydro-epiandrosterone sulphate (DHEA-S), 17a-hydroxyprogesterone (17a-OH-Pg), Sex hormone binding globulin (SHBG), Glucose, Insulin, Thyroid stimulating hormone (TSH), Free thyroxin (FT4). In addition, full blood count and biochemical screening tests were collected as well. Based on the hormonal levels and glucose levels was calculated: a) the homeostasis model of insulin resistance assessment, HOMA-IR (insulin expressed as μU/ml x glucose expressed as mg/dl/405) and b) the Free Androgen Index (FAI): Testosterone (nmol/l)/SHBG (nmol/l), in order to evaluate the biologically active testosterone, as well as the grade of hyperandrogenaemia. FAI>5, indicates hyperandrogenaemia. Consequently, all women were investigated with an oral glucose tolerance test, with 75gr of glucose per os. Blood samples were collected at the baseline (time 0) and every 30 minutes for 2 hours. Glucose levels every 30 minutes and baseline insulin levels were measured. Finally, the ovarian morphology, via vaginal ultrasound scan, was examined. The following ultrasound scan’s parameters were calculated; a) the volume of each ovary (d₁ x d₂ x d₃ x 0,523). Ovary volume >10 cm³ was considered as increased volume and b) the number of small follicles with 2-9 mm diameter. Diagnosis of polycystic ovarian morphology was determined when the number of small follicles for each ovary was >11. The normality of distribution was checked for all variables with the Kolmogorov-Smirnov test. All variables were normally distributed. Statistical analysis was performed using the absolute values as well as the percentage change from baseline at 3 and 6 months of treatment. Percent changes from zero and the percent change’s difference between groups were evaluated with the Student t-test for independent samples. Comparisons of means between groups throughout the measurement time points were performed with repeated measures two-way analysis of variance (ANOVA). An analysis of covariance (ANCOVA) was employed to test the differences in FAI and glucose AUC. Body weight at each time point was used as covariate in the former analysis and body weight and total testosterone were the covariates in the latter analysis. The main study’s findings were: 1) The combination of sibutramine plus hypocaloric diet leads to significant higher weight loss (13.2 Kg, percentage 14.86%) compare with hypocaloric diet only (8.3 Kg, percentage 9.24%). 2) The significant weight loss observed in overweight and obese women with PCOS leads to favorable outcome in all metabolic risk factors that are associated with the syndrome, such as insulin resistance, dyslipidaemia and hyperandrogenaemia. 3) Reduction of the total testosterone level, FAI and triglycerides could be an additional explanation for the improvement of insulin resistance. Therefore, body weight reduction is the cornerstone and is the first step for the treatment of overweight and obese women with PCOS. 4) Initial body weight reduction more than 15% is associated with significant improvement of insulin resistance in overweight and obese women with PCOS. 5) PCOS and metabolic syndrome have common pathogenetic mechanisms that are related with obesity. Insulin resistance plays a significant role to these mechanisms. 6) Overweight and obese women with PCOS have significant higher incidence of metabolic syndrome compare with the general population. 7) The incidence of metabolic syndrome in women with PCOS depends on; a) the diagnostic criteria that are used for each syndrome definition, b) the BMI and c) the age of study population. 8) The risk for metabolic disturbances and for metabolic syndrome in women with PCOS is higher to women with hyperandrogenaemia and chronic oligo- or anovulation. Therefore, the categorization of PCOS’ phenotypes is essential for the clinical practice. 9) Incidence of metabolic syndrome is relative high to women with PCOS and BMI>27 kg/m² and age <30 years old. 10) Screening of women with PCOS includes extensive investigation for metabolic disturbances of the syndrome and an OGTT should be included in the initial investigation as well. 11) Implementation of aggressive treatment in women with PCOS and cardiovascular risk factors is recommended as well.

Η παρούσα συγκριτική, ανοικτή, τυχαιοποιημένη, φάσης IV μελέτη σχεδιάσθηκε με σκοπό: α) την επίδραση της απώλειας βάρους στις ανθρωπομετρικές, ορμονικές και μεταβολικές παραμέτρους των υπέρβαρων και παχύσαρκων γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, β) την πιθανότητα κατά πόσο η χορήγηση σιμπουτραμίνης με υποθερμιδική δίαιτα, (ομάδα σιμπουτραμίνης), πλεονεκτεί έναντι της χορήγησης υποθερμιδικής δίαιτας μόνο, (ομάδα ελέγχου), στις μεταβολές των ανθρωπομετρικών, ορμονικών και μεταβολικών παραμέτρων των υπέρβαρων και παχύσαρκων γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, γ) το ποσοστό των γυναικών με PCOS και δείκτη μάζας σώματος >27 kg/m² που εμφανίζει μεταβολικό σύνδρομο και δ) την επίδραση της απώλειας βάρους με υποθερμιδική δίαιτα και σιμπουτραμίνη και με υποθερμιδική δίαιτα μόνο στη μείωση του ποσοστού εμφάνισης του μεταβολικού συνδρόμου. Μελετήθηκαν 97 υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες (BMI>27 kg/m²) με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η κατάταξη των γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών έγινε με τα κριτήρια του 2003 (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group). Σύμφωνα με τα κριτήρια αυτά, για τη διάγνωση του συνδρόμου απαιτείται η παρουσία δύο, τουλάχιστον, από τα εξής τρία χαρακτηριστικά: α) χρόνια ολιγο- ή ανωοθυλακιορρηξία, β) βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας, και γ) πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. Σύμφωνα με αυτή την κατάταξη, προκύπτουν τέσσερις φαινότυποι του συνδρόμου. Στον τύπο Ια ανήκαν 59 γυναίκες (60,82%) με χρόνια ολιγο-ή ανωοθυλακιορρηξία, βιοχημική υπερανδρογοναιμία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. Ο τύπος Ιβ περιλάμβανε πέντε γυναίκες (5,15%) με χρόνια ολιγο-ή ανωοθυλακιορρηξία, κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας, με φυσιολογικά όμως επίπεδα ανδρογόνων ορού, και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. Εξάλλου, στον τύπο ΙΙα ανήκαν 20 γυναίκες (20,62%) με χρόνια ολιγο-ή ανωοθυλακιορρηξία και βιοχημική υπερανδρογοναιμία, αλλά χωρίς πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών, ενώ στον τύπο ΙΙβ ανήκαν 4 γυναίκες (4,12%) με χρόνια ολιγο-ή ανωοθυλακιορρηξία και κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας. Οι τύποι Ια, Ιβ, ΙΙα και ΙΙβ πληρούν τα κριτήρια κατάταξης του 1990 (National Institutes of Health:NIH) (264). Ο τύπος ΙΙΙα περιλάμβανε 6 γυναίκες (6,19%) με βιοχημική υπερανδρογοναιμία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα, αλλά με φυσιολογικούς ωοθυλακιορρηκτικούς κύκλους. Τέλος, στον τύπο IV ανήκαν τρεις γυναίκες (3,09%) με χρόνια ολιγο-ή ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα, αλλά χωρίς βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας. Σημειώνεται ότι οι τύποι ΙΙΙα και IV πληρούν τα κριτήρια του 2003 (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group). Όλες οι γυναίκες, από την έναρξη της εισαγωγικής περιόδου, έλαβαν συμβουλευτική καθοδήγηση σχετικά με τη διατροφή τους. Οι διατροφικές συμβουλές συμπεριλήφθηκαν σε ένα υποθερμιδικό διαιτολόγιο με βάση την ατομική πρόσληψη θερμίδων της κάθε γυναίκας και χορηγήθηκε σε ατομικό φυλλάδιο για όλη τη διάρκεια της μελέτης. Ο υπολογισμός του υποθερμιδικού διαιτολογίου για κάθε γυναίκα έγινε με βάση τον υπολογισμό του βασικού μεταβολισμού που βασίζεται στην εξίσωση του Harris-Benedict. Στη συνέχεια αφαιρέθηκαν 600 χιλιοθερμίδες (Kcal) και χορηγήθηκε το κατάλληλο υποθερμιδικό διαιτολόγιο για κάθε γυναίκα. Επίσης συνεκτιμήθηκε και η φυσική δραστηριότητα κάθε γυναίκας. Η διατροφική σύνθεση του ημερήσιου υποθερμιδικού διαιτολογίου κάθε γυναίκας, αποτελούταν από 50% υδατάνθρακες, 30% λίπος (10% κεκορεσμένα λιπαρά οξέα) και 20% πρωτεΐνες. Οι γυναίκες τυχαιοποιήθηκαν, με αναλογία 2:1 στην ομάδα Σιμπουτραμίνης έναντι της ομάδας Ελέγχου, αντίστοιχα, πριν εισαχθούν στην περίοδο θεραπείας. Η περίοδος θεραπείας είχε διάρκεια 6 μήνες. Οι γυναίκες παρακολουθήθηκαν κάθε μήνα για την απώλεια βάρους περιμέτρου μέσης και της περιμέτρου των ισχίων), τις ανεπιθύμητες ενέργειες, τη συμμόρφωση με το φάρμακο της μελέτης και οποιαδήποτε άλλη αλλαγή. Επιπροσθέτως, έγινε μηνιαία καταγραφή της αρτηριακής πίεσης και του σφυγμού σε όλες τις γυναίκες. Κατά την επίσκεψη του 3ου Μήνα και του 6ου Μήνα, οι γυναίκες υποβλήθηκαν στην αρχική εργαστηριακή ανάλυση των στεροειδών του φύλου, των ανδρογόνων, των λιπιδίων, καθώς και σε δοκιμασία φόρτισης με 75 gr γλυκόζη από το στόμα. Έλεγχος εγκυμοσύνης πραγματοποιήθηκε κάθε μήνα στις γυναίκες που έλαβαν μέρος στη μελέτη. Σε όλες τις γυναίκες προσδιορίσθηκαν στον ορό τα βασικά επίπεδα: 1. της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH), της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH), της προλακτίνης (PRL),της ολικής τεστοστερόνης (Τ), της Δ4-ανδροστενδιόνης (Δ4-Α), της θειϊκής δεϋδρο-επιανδροστερόνης (DHEA-S), της 17 α-υδροξυπρογεστερόνης (17 α-ΟΗ-Pg), της σφαιρίνης που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου (SHBG), της γλυκόζης, της ινσουλίνης, της θυρεοτρόπου ορμόνης (TSH), της ελεύθερης θυροξίνης (FT4). Επιπλέον, έγινε έλεγχος λιπιδίων, γενική αίματος και πλήρης βιοχημικός έλεγχος. Με βάση τις μετρήσεις των βασικών επιπέδων των ορμονών και της γλυκόζης υπολογίσθηκαν: α) ο δείκτης αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης HoMA-IR=[γλυκόζη νηστείας (σε mg/dl) x ινσουλίνη νηστείας (σε μIU/L)]/405 (216), και β) ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων (FAI) σύμφωνα με τον τύπο: FAI= τεστοστερόνη (σε nmol/L)/SHBG (σε nmol/L), με σκοπό να προσδιορισθεί η ελεύθερη και, επομένως, η βιολογικά δραστική τεστοστερόνη και να εκτιμηθεί ο βαθμός της υπερανδρογοναιμίας. Δείκτης FAI>5, είναι ενδεικτικός υπερανδρογοναιμίας. Στη συνέχεια, σε όλες τις γυναίκες, έγινε δοκιμασία φόρτισης με 75 gr γλυκόζης από το στόμα και αιμοληψίες ανά 30 λεπτά για δύο ώρες για μέτρηση των επιπέδων της γλυκόζης. Πριν την χορήγηση της γλυκόζης μετρήθηκαν τα επίπεδα ινσουλίνης νηστείας σε όλες τις γυναίκες. Τέλος, την ίδια ημέρα έγινε μορφολογική εκτίμηση των έσω γεννητικών οργάνων, με διακολπική υπερηχογραφία. Εκτιμήθηκαν: α) ο όγκος της κάθε ωοθήκης (d₁ x d₂ x d₃ x 0,523). Διογκωμένη θεωρήθηκε η ωοθήκη όταν ο όγκος ήταν >10 cm³ β) ο αριθμός των μικρών ωοθυλακίων, διαμέτρου 2-9 mm. Για να χαρακτηρισθεί ότι μια ωοθήκη παρουσίαζε πολυκυστική μορφολογία, ο αριθμός των μικρών ωοθυλακίων έπρεπε να είναι >11. Ο έλεγχος της κανονικότητας της κατανομής των δεδομένων πραγματοποιήθηκε για όλες τις μεταβλητές με τη χρησιμοποίηση της δοκιμασίας Kolmogorov-Smirnov. Η στατιστική ανάλυση έγινε χρησιμοποιώντας τις απόλυτες τιμές των μεταβλητών, καθώς επίσης, και τη ποσοστιαία αλλαγή των μεταβλητών αυτών στους τρείς και έξι μήνες της θεραπείας, σε σχέση με την αρχική βασική τους τιμή. Οι ποσοστιαίες αλλαγές των μεταβλητών από τη βασική αρχική τους τιμή και οι ποσοστιαίες αλλαγές των μεταβλητών ανάμεσα στις δυο ομάδες θεραπείας αξιολογήθηκαν με βάση τη δοκιμασία Student’s t-test για ανεξάρτητα δείγματα. Η σύγκριση των μέσων τιμών των μεταβλητών ανάμεσα στις δυο ομάδες θεραπείας σε σχέση με το χρόνο (3 και 6 μήνες θεραπείας), πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας την αμφίδρομη ανάλυση μεταβλητών πολλαπλών μετρήσεων (ANOVA). Ανάλυση συνμεταβλητών (ANCOVA) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση των διαφορών στο δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων (FAI) και στη περιοχή κάτω από τη καμπύλη γλυκόζης (glucose AUC). Το σωματικό βάρος σε κάθε χρονικό σημείο της αμφίδρομης ανάλυσης πολλαπλών μετρήσεων χρησιμοποιήθηκε ως συνμεταβλητός παράγοντας. Το σωματικό βάρος και η ολική τεστοστερόνη ήταν οι συνμεταβλητές στην ανάλυση ANCOVA. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης οδηγούν στα ακόλουθα συμπεράσματα: 1) Ο συνδυασμός σιμπουτραμίνης με υποθερμιδική δίαιτα, στις υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες με PCOS, οδηγεί σε σημαντικά υψηλότερη απώλεια βάρους (13,2 Kg, ποσοστό 14,86%) από ό,τι η υποθερμιδική δίαιτα μόνο (8,3 Kg, ποσοστό 9,24%). 2) Όσο μεγαλύτερη είναι η απώλεια σωματικού βάρους στις υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες με PCOS, τόσο ευνοϊκότερη είναι η επίπτωσή της στους μεταβολικούς παράγοντες κινδύνου, που συνοδεύουν το σύνδρομο, όπως είναι η αντίσταση των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης, η δυσλιπιδαιμία και η υπερανδρογοναιμία. 3) Η ελάττωση των συγκεντρώσεων της ολικής τεστοστερόνης, του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων και των τριγλυκεριδίων, στις γυναίκες με PCOS, αποτελούν επιπρόσθετους μηχανισμούς ερμηνείας της μεγαλύτερης βελτίωσης της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης. Επομένως, η απώλεια βάρους αποτελεί το πρώτο βήμα και τον ακρογωνιαίο λίθο στην αντιμετώπιση των υπέρβαρων και παχύσαρκων γυναικών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. 4) Στις υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες με PCOS, απαιτείται απώλεια βάρους >15%, για να παρατηρηθεί σημαντική βελτίωση στην αντίσταση των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης. 5) Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών και το μεταβολικό σύνδρομο μοιράζονται, ενδεχομένως, κοινούς παθογενετικούς μηχανισμούς, οι οποίοι σχετίζονται με την παχυσαρκία. Στους μηχανισμούς αυτούς σημαντικό ρόλο παίζει η αντίσταση στην ινσουλίνη. 6) Οι γυναίκες με PCOS, ιδιαίτερα οι υπέρβαρες και παχύσαρκες, παρουσιάζουν σημαντικά υψηλότερη επίπτωση μεταβολικού συνδρόμου από ό,τι ο γενικός πληθυσμός. 7) Η επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου στις γυναίκες με PCOS εξαρτάται, σε μεγάλο βαθμό, από: α) τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση των δύο συνδρόμων, β) τις τιμές του δείκτη μάζας σώματος, και γ) την ηλικία του πληθυσμού που μελετάται. 8) Ο κίνδυνος μεταβολικής δυσλειτουργίας και μεταβολικού συνδρόμου στο PCOS είναι πολύ υψηλότερος στην υπο-ομάδα των γυναικών, που παρουσιάζει υπερανδρογοναιμία και χρόνια ολιγο- ή ανωοθυλακιορρηξία. Επομένως, η κατάταξη των γυναικών στους φαινότυπους του PCOS αποτελεί σημαντικό κλινικό καθήκον. 9) Η επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου στις γυναίκες με PCOS είναι ιδιαίτερα υψηλή στην ομάδα των υπέρβαρων και παχύσαρκων γυναικών (ΒΜΙ>27 kg/m²), με ηλικία <30 ετών. 10) Ο έλεγχος των γυναικών με PCOS πρέπει να περιλαμβάνει λεπτομεριακή εκτίμηση των δυσμενών μεταβολικών χαρακτηριστικών, στις οποίες συμπεριλαμβάνεται και η δοκιμασία φόρτισης με γλυκόζη από το στόμα. 11) Επιβάλλεται επιθετική αντιμετώπιση όλων των παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου στις γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών.