Η διαχρονική μεταβολή και η σχέση της hsCRP, του TNF-α και της MCP1 με τη μορφολογική και λειτουργική αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας μετά τη χειρουργική θεραπεία ασθενών με στένωση της αορτικής βαλβίδας: ιστολογικά χαρακτηριστικά των αορτικών πτυχών

Abstract

Introduction: Aortic valve stenosis is a chronic low-grade inflammatory process, inducing secretion of several pro-inflammatory molecules and other peptides, which instigate fibrosis and calcification of the aortic valve cusps and are possibly involved in the structural and functional remodelling of the left ventricle before and after aortic valve replacement.The purpose of our study is to monitor the fluctuation of plasma levels of pro-inflammatory markers, like hs-CRP, TNF-a and MCP1, in patients with severe aortic stenosis before and after surgery, to investigate the possible relation between these pro-inflammatory markers and histological features of the aortic valve leaflets, and to determine their effects on the pathophysiology of cardiac abnormalities during severe aortic valve stenosis.Methods: We studied 52 patients with severe aortic valve stenosis and similar BMI, mean age 65 ± 11 years old (32 men, mean age 65 ± 11 years old and 20 women, mean age 68.9 ±9 years old), who underwent aortic valve replacement. The severity of the disease was estimated through cardiac catheterisation and echocardiography. Exclusion criteria were coronary heart disease, aortic valve regurgitation >1 + , atrial fibrillation and other disorders of cardiac rhythm.All patients underwent a complete échocardiographie examination and TDI images were obtained from the apex, visualizing tricuspid and mitral free wall annulus 24-48 hours before surgery and 10 days, 3 and 6 months after aortic valve replacement. We measured end-diastolic diameter (EDD), intraventricular septum (IVS) and posterior wall (PW) of the left ventricle, E, A, deceleration time E of mitral valve flow and Ea, Aa, and Sa of TDI. Venous blood samples were taken from all patients after rest in supine position in each examination. Samples were immediately centrifuged and plasma was stored at -80oC for later analysis. Hs-CRP values were measured using neph- elometry, while TNF-a and MCP1 values were measured with an ELISA assay.Results: EDD steadily decreased after operation (4.70±0.69cm before surgery, 4.65±0.74cm, 4.62±0.57cm and 4.43±0.65cm 10 days, 3 and 6 months after surgery respectively- ANOVA, p = 0.001). IDS and PW also decreased (IDS: 1.36±0.24cm before surgery, 1.34±0.26cm, 1.22±0.24cm and 1.17±0.27cm 10 days, 3 and 6 months after surgery respectively- ANOVA, p = 0.001, PW: 1.28±0.23cm before surgery, 1.26±0.22cm, 1.15±0.19cm and 1.07±0.27cm 10 days, 3 and 6 months after surgery respectively- ANOVA, p = 0.001). Grad-P and Grad-M were significantly lowered (ANOVA, p = 0.001 and p = 0.001 respectively). LVS and Dec-E showed a slight increase (not statistically significant) 10 days after operation, then gradually decreased 3 and 6 months after operation. Left ventricular mass was reduced (p< 0.001), whereas EAS was increased (p<0.001). The change in échocardiographie parameters before and after aortic valve replacement was similar in men and women. Regarding pro-inflammatory markers, hs- CRP values were increased 10 days after surgery (50.33±32.72mg/dl from 6.36±6.56mg/ dl) and steadily decreased 3 and 6 months after surgery (7.39±6.72mg/dl and 5.70±5.67mg/dl respectively), while TNF-a and MCP1 values gradually decreased after surgery (TNF-a: 231.2±144.4pg/ml before surgery, 135.4±43.3pg/ml, 137.0±28.2pg/ml and 46.8±9.7pg/ml 10 days, 3 and 6 months after surgery respectively, MCP1: 151.7±64.8pg/ml before surgery, 125.5±15.0pg/ml, 53.3±12.2pg/ml and 29.9±6.8pg/ ml 10 days, 3 and 6 months after surgery respectively).Statistical analysis showed significant correlation between TNF-a and MCP1 values. Fluctuation of hs-CRP, TNF-a and MCP1 values was similar in men and women. Pro-inflammatory markers and échocardiographie parameters before aortic valve replacement were not correlated. However we found significant correlation between hs-CRP values and Dec-E, Grad-P, Grad-M and left ventricular mass, TNF-a values and Grad-P, Grad-M and ASA, and finally MCP1 values and Grad-P, Grad-M, ASA and LVS. Fibrosis, calcification, inflammatory infiltration, neoangiogenesis and heterotopic ossification were found to constitute characteristic histological findings in aortic valve cusps of patients with severe degenerative aortic stenosis.Conclusion: Degree of hypertrophy, cardiac mass, systolic and diastolic function of the left ventricle, as well as regression of cardiac hypertrophy after aortic valve replacement, are similar in men and women. Hs-CRP values are significantly increased 10 days after operation, then drop to pre-operative levels 3 months after surgery and even lower 6 months post-operatively. However in 13% of the patients hs-CRP values remain high, even 6 months after operation. TNF-a levels are gradually reduced after surgery and return to normal 6 months post-operatively. MCP1 values show a similar reduction. However in 21% of the patients MCP1 levels remain increased 6 months after aortic valve replacement. Changes in hs-CRP, TNF-a and MCP1 values over time are similar in men and women. Local inflammation, neoangiogenesis and heterotopic ossification are common histological findings in aortic valve cusps of patients with severe aortic valve stenosis.

Εισαγωγή Η στένωση της αορτικής βαλβίδας είναι χρόνια τοπική φλεγμονώδης διεργασία η οποία επάγει την παραγωγή πλήθους φλεγμονωδών και άλλων πεπτιδίων τα οποία συμμετέχουν στην ίνωση, την ασβέστωση των πτυχών της βαλβίδας και πιθανώς παρεμβαίνουν στους μηχανισμούς της δομικής και λειτουργικής αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας πριν αλλά και μετά τη χειρουργική θεραπεία ασθενών με σοβαρή στένωση της αορτικής βαλβίδας.Ο σκοπός της μελέτης είναι η διερεύνηση της διαχρονικής μεταβολής δεικτών φλεγμονής στο περιφερικό αίμα, όπως είναι η hsCRP, ο TNFa και η MCP1, η σχέση των παραγόντων φλεγμονής με τα ιστολογικά χαρακτηριστικά των πτυχών της βαλβίδας και τις μορφολογικές και λειτουργικές διαταραχές της αριστερής κοιλίας πριν και μετά χη χειρουργική θεραπεία ασθενών με σοβαρή στένωση της αορτικής βαλβίδας.Μέθοδος Μελετήθηκαν 52 ασθενείς, μέσης ηλικίας 65±11 με κλινικά και αιμοδυνα- μικά κριτήρια σοβαρής στένωσης της αορτικής βαλβίδας. Από αυτούς οι 32 ήταν άν- δρες, μέσης ηλικίας 65± ΙΙέτη και οι υπόλοιποι 20 γυναίκες, μέσης ηλικίας 68.9±9 έτη. Η επιφάνεια και ο δείκτης μάζας σώματος δεν διέφεραν μεταξύ ανδρών και γμναικών. Από τη μελέτη αποκλείσθηκαν ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, άλλη βαλβιδική πάθηση ή ανεπάρκεια της αορτικής βαλβίδας >1 + . Σε όλους τους ασθενείς έγινε πριν από χην εγχείρηση πλήρης ηχωκαρδιογραφική εξέταση (M-mode, δύο-διαστάσεων, παλμικό ή συνεχές Doppler και ιστικό Doppler του μιτροειδικού δακτυλίου). Η ηχωκαρδιογρα- φική εξέταση επαναλήφθηκε στις ΙΟημέρες, στους 3 κα 6 μήνες μετά τη εγχείρηση. Αμέσως μετά από κάθε ηχωκαρδιογραφική εξέταση γινόταν λήψη φλεβικού αίματος. Μετά τη φυγοκέντρηση του αίματος ο ορός διατηρόταν σε ψυγείο υψηλής κατάψυξης γα τον προσδιορισμό της hsCRP,του TNFa και της MCP1 στο τέλος της μελέτης. Μετρήθηκαν: στο ηχωκαρδιογράφημα (M-mode, δύο-διατάσεων) η τελοδιαστολική διάμετρος (EDD), το πάχος του μεσοκοιλιακού διαφράγματος (IVS) και του οπισθίου τοιχώματος (PW) της αριστερής κοιλίας. Στο Doppler το ύψος του κύματος Ε και A της δια- μιτροειδικής διαστολικής ροής, ο χρόνος επιβράδυνσης του Ε, η μεγίστη συστολική διαβαλβιδική ταχύτητα ροής και η ταχύτητα ροής στο χώρο εξόδου της αριστερής κοιλίας. Στο ιστικό Doppler του μιτροειδικού δακτυλίου, το ύψος του κύματος Εα, Αα και του συστολικού κύματος Sa. Υπολογίσθηκαν η μεγίστη και μέση συστολική διαβαλβι- δική κλίση πίεση, η επιφάνεια του αορτικού στομίου, η μάζα, ο δείκτης της αριστερής κοιλίας, η κοιλοτική δυσκαμψία. Ο προσδιορισμός της hsCRP έγινε με νεφελομετρία και αντιδραστήρια Date Behring, του TNFa και της MCP 1 με ELISA και αντιδραστήρια της Biomedica.Αποτελέσματα Η EDD μειώθηκε από 4.70±0.69cm πριν, στα 4.65±0.74cm, 4.62±0.57cm και 4.43±0.65cm στις 10 ημέρες, στους 3 και 6 μήνες αντίστοιχα (ANOVA, ρ <0.001). To IVS μειώθηκε από 1.36±0.24cm πριν, στα 1.34±0.26cm, 1.22±0.24cm και 1.17±0.27cm στις 10 ημέρες, στους 3 και 6 μήνες αντίστοιχα (ANOVA, ρ 0.001).Το PW μειώθηκε από 1.28±0.23cm πριν, στα 1.26±0.22cm, 1.15±0.19cm και 1.07±0.27cm αντίστοιχα (ANOVA, ρ<0.001). Η Grad-P και Grad-M μειώθηκαν σημαντικά (ρ< 0.001 και ρ<0.001 αντίστοιχα ANOVA). Η LVS και Dec-E αυξήθηκαν μη στατιστικά σημαντικά στις 10 ημέρες και μειώθηκαν στους 3 και 6 μήνες μετά την εγχείρηση. Η μάζα της αριστερής κοιλίας μειώθηκε (ρ< 0.001) και EAS αυξήθηκε (ρ< 0.001). Η μεταβολή των ηχωκαρδιογραφικών παραμέτρων πριν και μετά την εγχείρηση είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών. Η άεΟΙΙΡαυξήθηκε στις 10 ημέρες από 6.36±6.56mg/dl στα 50.33±32.72mg/dl και μειώθηκε στους 3 και 6 μήνες στα 7.39±6.72mg/dl και 5.70±5.67mg/dl αντίστοιχα, μετά την εγχείρηση. Ο TNFa μειώθηκε από 231.2±144.4pg/ ml πριν, στα 135.4±43.3pg/ml, 137.0±28.2pg/ml και 46.8±9.7pg/ml στις 10 ημέρες, στους 3 και 6 μήνες αντίστοιχα. Η MCP1 μειώθηκε από 151.7±64.8pg/ml πριν , στα 125.5±15.0pg/ml, 53.3± 12.2pg/ml και 29.9±6.8pg/ml αντίστοιχα. Ανευρέθη καλή συ- σχέτιση μεταξύ TNFa και MCP1 (pcO.OOl). Η διαχρονική μεταβολή των τιμών της hsCRP, του TNFa και της MCP1 είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών. Δεν ανευρέθη συσχέτιση μεταξύ των αρχικών τιμών των παραγόντων φλεγμονής και των ηχοκαρδιογραφικών παραμέτρων πριν από την εγχείρηση. Αντίθετα βρέθηκε καλή συσχέτιση μεταξύ: της hsCRP και Dec-E, Grad-P, Grad-M, μάζας της αριστερής κοιλίας, του TNFa και grad-P, Grad-M και ASA, της MCP1 και Grad-P, Grad-M, ASA και LVS. Η αποτιτάνωση, η φλεγμονώδης διήθηση, η νέο-αγγειογένεση, η οστική και χονδρική μετάπλαση αποτελούν συνήθη ιστολογικά χαρακτηριστικά των πτυχών σε σοβαρή ασβεστωμένη στένωση της αορτικής βαλβίδας.Συμπέρασμα. Ο βαθμός της υπερτροφίας, η μάζα, η συστολική και διαστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας, καθώς και ο ρυθμός υποστροφής της υπερτροφίας είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών. Η hsCRP είναι αυξημένη σημαντικά στις 10 ημέρες μετά την εγχείρηση. Η τιμή της hsCRP αν και αποκαθίσταται στα επίπεδα πριν από την εγχείρηση στους 3 μήνες και λίγο χαμηλότερα στους 6 μήνες, εντούτοις στο 13% των ασθενών παραμένει ακόμη υψηλή. Οι τιμές του TNFa εμφανίζουν προοδευτική μείωση με επαναφορά των φυσιολογικών τιμών στους 6 μήνες μετά την εγχείρηση. Ανάλογη προοδευτική μείωση με εκείνη του TNFa παρουσιάζει η τιμή τηςΜΟΡΙ. Στους 6 μήνες μετά την εγχείρηση στο 21% των ασθενών η τιμή του MCP1 παραμένει ακόμη υψηλή. Η διαχρονική μεταβολή των τιμών της hsCRP, του TNFa και της MCP1 είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών. Η φλεγμονώδης διήθηση, η νέο-αγγειογένεση και οστική μετάπλαση είναι συνήθη ιστολογικά χαρακτηριστικά των αορτικών πτυχών ασθενών με σοβαρή στένωση της αορτικής βαλβίδας.