Πειραματική και θεωρητική μελέτη πολυμερικών συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης

Abstract

The present work focuses on matrix controlled release (MCR) devices in which drug release is activated by the ingress of solvent (water) and is controlled by swelling of the polymer (Swelling Controlled systems). Despite their wide use, the release kinetics of the drug usually deviates from the desired constant dose rate. The present work aims at contributing to the optimization of the design of these systems, with the following two main objectives: a) experimental study of the representative ternary biomedical system polyvinylalcohol- water- propranolol hydrochloride [PPH], in order to understand the mechanisms which control the functioning of the system and to simulate the kinetics of drug release and concurrent water sorption on the basis of a theoretical model, previously developed in our lab. We first studied the influence of the degree of crosslinking (X) on polymer swelling and water sorption kinetics. The transport parameters in each case were determined by application of a model taking into account the coupling of the diffusion process with the relaxations of the swelling glassy polymer matrix. The deduced values of water diffusion coefficients DW, indicate a little variation with X and those of βW indicate that there is a tendency to decline as X increases. Based on these results we chose membranes with X=0.05 and compared them to non-crosslinked membranes. Release rate from crosslinked membranes was slower as compared to non crosslinked ones (in line with the corresponding lower DW and βW values determined from water sorption experiments) and showed a closer approach to constant rate. For these reasons crosslinked membranes (X=0.05) were further studied. In particular we observed no difference in release kinetics of PPH as far as drug loading CNO was concerned. Drug release kinetics, with simultaneous monitoring of concurrent water uptake by the matrix, were performed for two different loadings (CN0=0.07 and 0.5 g/g PVA). The water sorption rate increased as CN0 increased, indicating an osmotic action of the drug. In addition a maximum in the water uptake curve was observed for the higher CN0. In order to simulate these results, the relevant input sorption and diffusion model parameters were determined from independent experimental measurements: ? for the determination of water sorption isotherm and the possible osmotic action of the drug, water vapor uptake experiments were performed with increasing values of water activity α, in membranes (X=0.05) with and without, incorporated drug. The presence of drug affects not only the amount of water sorbed at equilibrium, but also the rate of sorption. We simulated water isotherms using an appropriate polynomial function (eq. 43b). ? in order to determine drug partition (SN) and diffusion (DN) coefficients, PVA membranes were loaded with different amounts of drug and drug desorption experiments from fully hydrated matrices were performed. In order to represent the dependence of DN on water concentration Cw, results from membranes with X=0.05 were fitted to an appropriate theoretical expression (eq 40). The theoretical kinetic curves generated with the above input parameters were found to satisfactory reproduce both the shape, as well as the relative rates, of drug release kinetics and of concurrent water uptake for the two CNo studied. Distinct deviations were only observed for the late-time part of the water uptake curve in the case of the higher CN0, where the experimental curve exhibits a maximum. A different polynomial function for water sorption isotherm and a higher osmotic effect were used in order to simulate the maximum in water uptake with no success. As a result the maximum must be attributed, at least partly to the formation of cracks in polymeric matrix, appearing at the early stages and tending to heal at the final stages of the release experiment.This mechanism is not taken into account in the theoretical model. ............................

Η παρούσα εργασία αναφέρεται στη μελέτη των συστημάτων τύπου μήτρας (Matrix Controlled Release Devices), στα οποία η αποδέσμευση της δραστικής ουσίας ενεργοποιείται με την εισχώρηση του νερού. Παρά την ευρέως διαδεδομένη χρήση τους, η κινητική αποδέσμευσης στα συστήματα αυτά συνήθως αποκλίνει από τον επιδιωκόμενο σταθερό ρυθμό. Η παρούσα εργασία επιδιώκει να συμβάλλει στην βελτιστοποίηση της λειτουργίας τους, κινήθηκε δε προς δύο βασικές κατευθύνσεις : (α) την πειραματική μελέτη ενός αντιπροσωπευτικού τριμερούς βιοϊατρικού συστήματος πολυμερικής μήτρας-ενσωματωμένης δραστικής ουσίας-νερού, με σκοπό την κατανόηση των μηχανισμών που ελέγχουν την λειτουργία του συστήματος και την προσομοίωση της κινητικής αποδέσμευσης της δραστικής ουσίας και της ταυτόχρονης εισχώρησης του νερού, με κατάλληλο θεωρητικό υπόδειγμα. Ως πολυμερές επελέγη η πολυβινυλική αλκοόλη (PVA), στην οποία η εισχώρηση του νερού μπορεί να τροποποιηθεί με χημική δικτύωση του πολυμερούς και ως δραστική φαρμακευτική ουσία το Propranolol hydrochloride (PPH), ένα ευδιάλυτο κρυσταλλικό στερεό, το οποίο ενσωματώθηκε στο πολυμερές σε συγκεντρώσεις μικρότερες ή ίσες της διαλυτότητάς του στο διογκωμένο πολυμερές,. Αρχικά, μελετήθηκε η επίδραση της χημικής δικτύωσης στο βαθμό διόγκωσης και την κινητική εισχώρησης του νερού και με βάση τα αποτελέσματα που εξήχθησαν, επιλέχθηκαν οι μεμβράνες με βαθμό δικτύωσης Χ=0.05 για περαιτέρω μελέτη. Συγκεκριμένα προσδιορίστηκε η κινητική αποδέσμευσης του PPH και η κινητική της ταυτόχρονης εισχώρησης του νερού κατά την διάρκεια της αποδέσμευσης. Για την προσομοίωση των δεδομένων αυτών, έγινε προσδιορισμός των παραμέτρων ροφήσεως και διαχύσεως νερού-πολυμερούς και φαρμάκου-πολυμερούς από ανεξάρτητες πειραματικές μετρήσεις. Η προσομοίωση έγινε με ένα θεωρητικό μοντέλο το οποίο αναπτύχθηκε στο εργαστήριο μας και λαμβάνει υπόψη τις ισχυρά αλληλοεξαρτώμενες ροές του εισροφούμενου νερού και της εκλυόμενης δραστικής ουσίας. (β) την παραμετρική μελέτη πολυστοιβαδικών συστημάτων ελεγχόμενης αποδέσμευσης με τη χρησιμοποίηση ενός δεύτερου μοντέλου, το οποίο αποτελεί επέκταση του προαναφερθέντος μοντέλου των μονοστοιβαδικών συστημάτων, με στόχο τον εντοπισμό των παραμέτρων σχεδιασμού ενός πολυστοιβαδικού συστήματος που οδηγούν στον επιδιωκόμενο σταθερό ρυθμό αποδέσμευσης. Όσον αφορά το πειραματικό σύστημα, παρατηρήθηκε, ότι ενώ η χημική δικτύωση προκαλεί μεγάλη, γραμμική ως προς τον βαθμό δικτύωσης Χ, αύξηση στο Tg του πολυμερούς, δεν επιφέρει αντίστοιχη μείωση στο ποσοστό της διόγκωσης, λόγω της ταυτόχρονης ελάττωσης της φυσικής δικτύωσης (κρυσταλλικότητα). Έτσι, κατά τη ρόφηση του νερού στη μεμβράνη, για Χ?0.05, το ποσοστό διόγκωσης καθορίζεται από δύο ανταγωνιστικούς παράγοντες, την δικτύωση και την μερική καταστροφή της κρυσταλλικότητας. Για 0.03?Χ?0.1 υπάρχει μία σχεδόν γραμμική μείωση του ποσοστού ροφήσεως νερού στην ισορροπία QW?, με τον βαθμό δικτύωσης Χ, ενώ η αυξημένη τιμή του QW? που παρατηρείται για Χ=0.2 πρέπει να αποδοθεί στη δημιουργία ρωγμών κατά τη ρόφηση του νερού. Λόγω των ισχυρών αποκλίσεων των καμπυλών της κινητικής ροφήσεως νερού από την κατά Fick, ο προσδιορισμός των κινητικών παραμέτρων της ροφήσεως έγινε με προσαρμογή των πειραματικών δεδομένων σε θεωρητικό μοντέλο που λαμβάνει υπόψιν τις μοριακές χαλαρώσεις του διογκούμενου πολυμερούς. Για τις μη δικτυωμένες και τις δικτυωμένες με Χ=0.05 μεμβράνες, αναπαράγεται ικανοποιητικά η συνολική πειραματική καμπύλη ροφήσεως νερού. Αντίθετα, για τις μεμβράνες με Χ=0.07 και 0.1 η προσαρμογή δεν είναι ικανοποιητική πιθανόν λόγω ρωγμών στις μεμβράνες αυτές. ..........................