Μελέτη του υποθαλαμικού - υποφυσιακού - επινεφριδιακού άξονα στο σύνδρομο στέρησης βενζοδιαζεπινών

Abstract

Benzodiazepines are the most widely prescribed psychotropic medication. Nevertheless, their use has been challenged because of the problem of dependence, expressed as the benzodiazepine withdrawal syndrome. The objectives of the present study were to elucidate the neuroendocrine mechanisms underlying the benzodiazepine withdrawal syndrome, and to evaluate the effectiveness of hydrocortisone in attenuating the syndrome. We examined ACTH responses and withdrawal symptoms in benzodiazepine dependent patients and primates, and c-fos and corticotropin-releasing hormone (CRH) mRNA expression in the rat hypothalamus, during benzo-diazepine withdrawal. Discontinuation of benzodiazepines resulted in a profound increase in plasma ACTH that was completely abolished by hydrocortisone. Hydrocortisone treatment resulted in a significant reduction of the withdrawal symptoms as well, which permitted the patients to discontinue their benzodiazepines. In situhybridization in rats, showed a significant activation of c-fos and CRH mRNA expression in the paraventricular nucleus of the hypothalamus that was completely blocked by hydrocortisone. We conclude that abrupt discontinuation of benzodiazepines results in an activation of the CRH system in the hypothalamus that could possibly precipitate or modulate some of the manifestations of the benzodiazepine withdrawal syndrome. Hydrocortisone appears to attenuate the syndrome, at least in part, through suppression of the CRH rebound elevation in the brain, and to facilitate discontinuation of benzodiazepine use in dependent patients.

Οι βενζοδιαζεπίνες είναι τα συχνότερα συνταγογραφούμενα ψυχοτρόπα φάρμακα. Παρόλα αυτά η χρήση τους συχνά αντιμετωπίζεται με σκεπτικισμό λόγω του προβλήματος εξάρτησης. Αντικείμενο της παρούσας μελέτης είναι η διασαφήνιση των υποκείμενων νευροενδοκρινικών μηχανισμών του συνδρόμου στέρησης βενζοδιαζεπινών και η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της χορήγησης υδροκορτιζόνης στην ύφεση των συμπτωμάτων του συνδρόμου. Εξετάσαμε την ανταπόκριση της ACTH και τα συμπτώματα στέρησης σε ασθενείς εξαρτημένους από βενζοδιαζεπίνες, και την mRNA έκφραση της c-fos και της CRH στον υποθάλαμο αρουραίων κατά τη διάρκεια συνδρόμου στέρησης βενζοδιαζεπινών. Η διακοπή της χορήγησης βενζοδιαζεπινών επέφερε μια προφανή αύξηση της ACTH που ήταν πλήρως καταργημένη μετά από χορήγηση υδροκορτιζόνης. Η υδροκορτιζόνη επέφερε επίσης σημαντική μείωση των συμπτωμάτων στέρησης, γεγονός που επέτρεψε την ολοκλήρωση της διαδικασίας διακοπής των βενζοδιαζεπινών. Η in situ υβριδοποίηση σε αρουραίους έδειξε σημαντική ενεργοποίηση της mRNA έκφρασης της c-fos και της CRH στον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου η οποία ήταν τελείως καταργημένη στην ομάδα που έλαβε υδροκορτιζόνη. Ως εκ τούτου καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι η διακοπή των βενζοδιαζεπινών προκαλεί ενεργοποίηση του συστήματοςτης CRH στον υποθάλαμο, γεγονός που θα μπορούσε πιθανώς να ευθύνεται για την έκλυση ή τη διαμόρφωση ορισμένων από τις εκδηλώσεις του συνδρόμου στέρησης. Η θεραπεία με υδροκορτιζόνη φαίνεται ότι μειώνει τη βαρύτητα του συνδρόμου στέρησης βενζοδιαζεπινών και διευκολύνει τη διακοπή της λήψης τους σε εξαρτημένους ασθενείς.