Ο πολυμορφισμός του γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) και ο ρόλος του στην ανάπτυξη νεφρικών ουλών

Abstract

Renal scars refer to the irreversible parenchymal damage in the kidney and result from a urinary tract infection. Several risk factors have been identified, such as vesicoureteric reflux (VUR), congenital anomalies of the kidney and urinary tract, young age, etc. The role of the genetic predisposition of each individual has been also proposed. Recently, the role of angiotensin converting enzyme (ACE) gene I/D polymorphism in renal scar formation has been widely studied. The insertion/deletion (I/D) polymorphism refers to a repetitive sequence in intron 16, resulting in three genotypes: II, ID and DD. The DD genotype has been associated with high ACE levels. Several studies have shown a strong association between the DD genotype and renal scar formation in children with VUR, but still its role is under consideration. The purpose of this study is to examine the possible correlation between the DD genotype and renal scar formation in children with urinary tract infection (UTI). The study includes 315 children. The study group consists of 186 children with one or more UTIs in their case history: 90 renal scar positive and 96 renal scar negative. The control group consists of 129 children with no UTI according to their case history. Renal scars were diagnosed by 99mTc-DMSA scan performed 6 months after the acute episode of urinary tract infection. ACE genotypes were determined as II, ID and DD by polymerase chain reaction. The ACE genotype distribution in the renal scar positive group was 10% II, 67% ID και 23% DD, in the renal scar negative group was 18% ΙΙ, 42% ID και 40% DD and in the control group was 17% II, 51% ID και 32% DD. No correlation was found between the DD genotype and renal scar formation in children with UTI. The ACE genotype distribution in the renal scar positive group was 10% II, 67% ID και 23% DD, in the renal scar negative group was 18% ΙΙ, 42% ID και 40% DD and in the control group was 17% II, 51% ID και 32% DD. No correlation was found between the DD genotype and renal scar formation in children with UTI. The study group was divided into smaller groups according to the presence of congenital anomalies of the kidney and urinary tract, VUR and age of the first episode of UTI. Congenital anomalies of the kidney and urinary tract and VUR were found to be significant risk factors for renal scar formation, introducing a 4-fold risk, as they increase the possibility of UTI occurrence. Neonatal period was found to be the most critical age for renal scar formation after an episode of UTI. No correlation was found between the DD genotype and renal scar formation in any of the subgroups. In result, we cannot confirm previous reports, according to which ACE DD genotype is an independent risk factor for renal scar formation in children. According to our study, the DD genotype doesn’t seem to play a role in renal scar formation in children with UTI.

Με τον όρο νεφρικές ουλές αναφερόμαστε στις μη αναστρέψιμες βλάβες του νεφρικού παρεγχύματος, δυνητικά επακόλουθα λοίμωξης του ανώτερου ουροποιητικού. Η παθογένεση των νεφρικών ουλών είναι πολυπαραγοντική. Οι κυριότεροι παράγοντες κινδύνου είναι η κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση (ΚΟΠ) και οι συγγενείς διαμαρτίες του ουροποιητικού, καθώς αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης ουρολοίμωξης, η μικρή ηλικία του πρώτου επεισοδίου ουρολοίμωξης κ.α. Επίσης πιθανολογείται ότι στη διαδικασία ανάπτυξης νεφρικών ουλών εμπλέκονται και άλλοι παράγοντες, γενετικά καθορισμένοι. Ο ρόλος του πολυμορφισμού I/D του γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) στην ανάπτυξη νεφρικών ουλών αποτελεί πεδίο της τρέχουσας έρευνας. Ο I/D πολυμορφισμός αναφέρεται στην ένθεση ή την έλλειψη μιας επαναλαμβανόμενης αλληλουχίας DNA στο ιντρόνιο 16 του γονιδίου με αποτέλεσμα να εμφανίζει 3 γονότυπους: ΙΙ, ID και DD. Ο DD γονότυπος σχετίζεται με υψηλά επίπεδα ΜΕΑ στο πλάσμα. Έρευνες σε παιδιά με ΚΟΠ έδειξαν ότι ο γονότυπος DD αποτελεί ανεξάρτητο προδιαθεσικό παράγοντα για ανάπτυξη νεφρικών ουλών. Παρόλα αυτά, ο ρόλος του δεν έχει ακόμα διασαφηνιστεί. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η πιθανή συσχέτιση του πολυμορφισμού I/D του γονιδίου του ΜΕΑ με την ανάπτυξη νεφρικών ουλών σε παιδιά με ουρολοίμωξη. Συνολικά μελετήθηκαν 315 παιδιά. Η ομάδα ελέγχου αποτελείται από 186 παιδιά με ένα ή περισσότερα επεισόδια ουρολοίμωξης στο ατομικό τους αναμνηστικό. Από αυτά, 90 ήταν παιδιά θετικά για ουλές και 96 παιδιά ήταν αρνητικά για ουλές. Την ομάδα των μαρτύρων αποτελούν 129 παιδιά, στο αναμνηστικό των οποίων δεν αναφέρεται ουρολοίμωξη. Η διάγνωση των νεφρικών ουλών έγινε με στατικό σπινθιρογράφημα νεφρών (DMSA), που διενεργούνταν 6 μήνες μετά το τελευταίο επεισόδιο ουρολοίμωξης. Οι γονότυποι των παιδιών προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο της PCR. Η συχνότητες του γονιδίου του ΜΕΑ στην ομάδα των παιδιών με ουλές ήταν 10% II, 67% ID και 23% DD, στην ομάδα των παιδιών χωρίς ουλές ήταν 18% ΙΙ, 42% ID και 40% DD και στην ομάδα των μαρτύρων ήταν 17% II, 51% ID και 32% DD. Δε βρέθηκε συσχέτιση μεταξύ του DD γονότυπου και της ανάπτυξης νεφρικών ουλών σε παιδιά με ουρολοίμωξη. Μετά από διαίρεση της ομάδας ελέγχου σε υποομάδες ανάλογα με την ύπαρξη συγγενών διαμαρτιών του ουροποιητικού, την ύπαρξη και το βαθμό της ΚΟΠ και την ηλικία του πρώτου επεισοδίου ουρολοίμωξης, βρέθηκε ότι οι συγγενείς διαμαρτίες του ουροποιητικού και η ΚΟΠ αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης νεφρικής ουλής κατά 4 φορές, διότι αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης ουρολοίμωξης. Επιπλέον βρέθηκε ότι η νεογνική περίοδος είναι η πιο επικίνδυνη ηλικία για την ανάπτυξη νεφρικών ουλών μετά από ουρολοίμωξη. Ο DD γονότυπος δε βρέθηκε να σχετίζεται με την ανάπτυξη νεφρικών ουλών σε καμία υποομάδα. Συνεπώς, δεν μπορούμε να επιβεβαιώσουμε προηγούμενες έρευνες, σύμφωνα με τις οποίες ο DD γονότυπος αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη νεφρικών ουλών στα παιδιά. Από την παρούσα μελέτη προκύπτει ότι ο DD γονότυπος του γονιδίου του ΜΕΑ δεν αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη νεφρικών ουλών σε παιδιά με ουρολοίμωξη.