The possible involvement of mesenchymal stem cells (MSCs) in the pathophysiology of bone marrow (BM) failure associated with myelodysplastic syndromes (MDS)

Abstract

Defective hematopoiesis supporting capacity of bone marrow (BM) stroma has been implicated in the pathophysiology of myelodysplastic syndromes (MDS). The aim of this study is to explore whether the BM stroma progenitors, namely the mesenchymal stem cells (MSCs), are primarily affected in MDS by evaluating the reserves, the functional properties, as well as the cytogenetic characteristics, in comparison to BM hematopoietic cells, in patients with de novo MDS ( n = 13). The number, differentiation potential toward adipocytes/chondrocytes/osteoblasts and immunosuppressive function in terms of inhibition of mitogen-induced T-cell proliferation did not differ significantly between patient and normal ( n = 20) MSCs. Patient MSCs did not show any aberrations in the production of proinflammatory or growth-promoting cytokines and did not harbour the cytogenetic abnormalities present in hematopoietic cells. Occasional patient and normal MSC cultures, however, developed irrelevant chromosomal alterations (trisomies 5 and 7) with uncertain pathophysiologic significance. Compared to controls, patient MSCs displayed impaired proliferative and clonogenic potential through passages that might represent a nonspecific abnormality associated with the chronic inflammatory process present in patients’ BM. These data suggest that BM MSCs from MDS patients do not belong to the abnormal clone and do not represent the main cellular source contributing to the inflammatory marrow microenvironment.

Εισαγωγή: Διαταραχές του αιμοποιητικού μικροπεριβάλλοντος εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία των Μυελοδυσπλαστικών Συνδρόμων (ΜΔΣ). Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η διερεύνηση της πιθανότητας ύπαρξης πρωτοπαθών διαταραχών στα μυελικά μεσεγχυματικά προγονικά κύτταρα (ΜΠΚ) ασθενών με ΜΔΣ. Ασθενείς και Μέθοδοι: Μελετήθηκαν 13 ασθενείς με πρωτοπαθές ΜΔΣ και 20 υγιείς μάρτυρες. Ειδικότερα, μελετήσαμε τον αριθμό, τα κυτταρογενετικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά των μυελικών ΜΠΚ και πιο συγκεκριμένα, την ικανότητα πολλαπλασιασμού, διαφοροποίησης και καταστολής της διεγερσιμότητας των Τ- λεμφοκυττάρων in vitro. Αποτελέσματα: Ο αριθμός των ΜΠΚ στο κλάσμα των μυελικών μονοπυρήνων κυττάρων, η ικανότητα διαφοροποίησης προς λιποκύτταρα, χονδροκύτταρα και οστεοκύτταρα αλλά και η ανοσοκατασταλτική τους δράση σε επαγώμενα από μιτογόνα Τ-λεμφοκύτταρα, δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Τα επίπεδα προφλεγμονωδών κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων στα υπερκείμενα καλλιεργειών ΜΠΚ δεν διέφεραν, επίσης, μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Τα ΜΠΚ ασθενών με παθολογικό καρυότυπο δεν εμφάνισαν τις κυτταρογενετικές ανωμαλίες των αντίστοιχων αιμοποιητικών κυττάρων. Ωστόσο, κάποιες από τις καλλιέργειες ΜΠΚ εμφάνισαν μη αναμενόμενες κυτταρογενετικές ανωμαλίες (τρισωμία 5 και 7) τόσο στους ασθενείς όσο και στους μάρτυρες, γεγονός με άγνωστη παθοφυσιολογική σημασία. Τα ΜΠΚ των ασθενών είχαν μειωμένη πολλαπλασιαστική και κλωνογονική ικανότητα σε όλη τη διάρκεια των ανακαλλιεργειών, εύρημα, πιθανότατα μη-ειδικό, οφειλόμενο στην μακροχρόνια επίδραση του φλεγμονώδους περιβάλλοντος. Συμπέρασμα: Τα δεδομένα της μελέτης αποδεικνύουν ότι τα ΜΠΚ των ασθενών με ΜΔΣ δεν ανήκουν στον παθολογικό κλώνο και δεν αποτελούν την κύρια κυτταρική πηγή του φλεγμονώδους μυελικού μικροπεριβάλλοντος.