Ο προγνωστικός ρόλος των ογκοπρωτεϊνών της οικογένειας ΗΕR κλινική πορεία και την ανταπόκριση στην θεραπεία ασθενών με καρκίνωμα μαστού υψηλού κινδύνου

Abstract

Purpose: To assess the prognostic significance of HER family members: HER1/ΕGFR and HER2 in high-risk breast cancer patients. To correlate their expression with clinical -histological features and with p53 expression. To investigate their predictive ability for paclitaxel treatment. Patients -Methods: 595 high-risk breast cancer patients were treated with adjuvant dose-dense sequential chemotherapy, randomized in three cycles of E-T-CMF (Epirubicin: 110mg/m - Taxol: 250mg/m2 Cyclophosphamide: 840mg/m2, Methotrexate: 57mg/m2, Fluoracil: 840mg/m2) or four cycles of E-CMF. All cycles were given every two weeks. HER1/ΕGFR and p53 protein were assessed by immunohistochemistry (IHC) in 312 and 307 patients respectively. HER2 was evaluated by IHC in 308 patients and by FISH in cases scored as 2+ by IHC. Results: HER1 expression was detected in 54 (17%) and HER2 overexpression in 94 (30,5%) patients.HER1 expression was significantly associated with negative receptor status (52% vs 17%, p<0.001), worse histological grade (70% vs 45%, p=0.001), HER2 overexpression (46% vs 27%, p=0.01), positive p53 expression (48% vs 19%, p<0.001) and greater rate of tumor death (33% vs 20%, p=0.048). HER2 overexpression was significantly associated with worse histological grade (60% vs 45%, p=0.02), larger tumors (? 2cm: 23% vs 38%, 2-5 cm: 58.5% vs 46%, >5 cm: 18% vs 16%, p=0.04), HER1 expression (25.5% vs13%, p=0.01) and p53 expression (40% vs 17%, p<0.001). P53 expression, detected in 24% patients, was associated with negative receptor status (49% vs 14%, p<0.001), worse histological grade (70% vs 43%, p<0.001), absence of prior hormonotherapy (77% vs 94% p<0.001), HER1expression (34% vs11,5%, p<0.001) and HER2 overexpression (50% vs24%, p<0.001). With a median follow-up of 83 months, the total number of relapses and deaths was 34% and 22% respectively. Cox multivariate analysis revealed that for DFS and OS, p53 expression (p=0.001 and p=0.002, respectively) and larger number of positive nodes (?4 vs 0-3: p=0.02 and p=0.005, respectively) were negative prognostic factors. The analysis for DFS provided significant evidence that HER1 effect on the hazard of disease progression was different according to treatment (p=0.02). Regarding overall survival (OS) a trend towards significance for an interaction of HER1 and treatment was found (p=0.07). Μore specifically in the group of patients treated with E-CMF the hazard of tumor relapses (HR= 0.48, p=0.01) and tumor death (HR=0.37, p=0.004), respectively, was significant lower among patients with negative HER1 expression. Conclusions: HER1/EGFR expression and HER2 overexpression were significantly associated with negative histological prognostic factors P53 expression and larger number of positive lymph nodes were demonstrated as independent negative prognostic factors for both DFS and OS. A differential effect of HER1 expression was shown in the two treatment groups with HER1 being a negative prognostic marker in the absence of Paclitaxel (Taxol).

Σκοπός: Διερεύνηση προγνωστικής αξίας ογκοπρωτεϊνών οικογένειας HER:HER1/ΕGFR και HER2 σε ασθενείς με καρκίνωμα μαστού υψηλού κινδύνου που αντιμετωπίσθηκαν με επικουρική, εντατικοποιημένη, διαδοχικά χορηγούμενη χημειοθεραπεία. Συσχέτιση των δεικτών με κλινικές και ιστοπαθολογικές παραμέτρους και με την p53 πρωτεΐνη. Διερεύνηση προβλεπτικής αξίας τους σε σχέση με ταξάνη: πακλιταξέλη (Taxol). Ασθενείς -μέθοδος: 595 ασθενείς με ιστολογικά διαγνωσμένο καρκίνωμα μαστού υψηλού κινδύνου, τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες ΧΜΘ. Σχήμα (Α) 3 κύκλων: επιρουβικίνης (Ε) (110mg /m2) - πακλιταξέλης (Τ) (250mg/m2) -εντατικοποιημένου CMF (κυκλοφωσφαμίδη 840mg/m2, μεθοτρεξάτη 47mg/m2, φλουουρακίλη 840mg /m2). Σχήμα (Β) 4 κύκλων: επιρουβικίνης (Ε) - CMF ιδίων δόσεων και μεσοδιαστημάτων (δύο εβδομάδων). Ανοσοϊστοχημική (IHC) αναζήτηση HER1 και p53 πρωτεΐνης σε 312 και 307 ασθενείς αντίστοιχα. Μελέτη HER2 κατάστασης IHC σε 308 ασθενείς και με φθορίζοντα in situ υβριδισμό (FISH) στις περιπτώσεις που χαρακτηρίσθηκαν IHC ως 2+. Αποτελέσματα:Ανάδειξη HER1 έκφρασης σε 17% και HER2 υπερέκφρασης σε 30,5% των ασθενών. Η HER1 έκφραση συσχετίσθηκε σημαντικά με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς ΕR/PR (50% vs 18%, p<0.001), υψηλό ιστολογικό βαθμό κακοήθειας (65% vs 47%, p=0.015), υψηλό ποσοστό θανάτων (31% vs 16%, p=0.02), p53 θετική έκφραση (48% vs 19%, p<0.001) και HER2 υπερέκφραση (46% vs 27%, p=0.01). Η HER2 υπερέκφραση συσχετίσθηκε σημαντικά με υψηλό ιστολογικό βαθμό κακοήθειας (60% vs 45% , p=0.02), μεγαλύτερου μεγέθους όγκους (? 2cm: 23% vs 38%, 2-5 cm: 58.5% vs 46%, >5 cm: 18% vs 16%, p=0.04), HER1 έκφραση (25.5% vs 13%, p=0.01) και p53 έκφραση (40% vs 17%, p<0.001). Η p53 έκφραση (ανάδειξη σε 24%) συσχετίσθηκε σημαντικά με αρνητικούς ΕR/PR (49% vs 14%, p<0.001), υψηλό ιστολογικό βαθμό κακοήθειας (70% vs 43%, p<0.001), μη-χορήγηση επικουρικής ορμονοθεραπείας (77% vs 94% p<0.001), HER2 υπερέκφραση (50% vs 24%, p<0.001) και ΗΕR1 έκφραση (34% vs11,5%, p<0.001). Μετά από διάστημα μέσης παρακολούθησης 83μηνών 105 ασθενείς (34%) εκδήλωσαν υποτροπή και 69 (22%) απεβίωσαν. Η πολυμεταβλητή ανάλυση κατά Cox ανέδειξε ως προς το ελεύθερο νόσου διάστημα (DFS) και την ολική επιβίωση (OS), ότι η p53 έκφραση (p=0.001, p=0.002 για DFS και OS αντίστοιχα) και ο μεγάλος αριθμός θετικών λεμφαδένων (?4 vs 0-3, p=0.02, p=0.005 για DFS και OS αντίστοιχα) ήσαν αρνητικοί προγνωστικοί παράμετροι. Επιπρόσθετα αναδείχθηκε διαφορετική επίδραση της ΗΕR1 έκφρασης στην πρόοδο (DFS) (p=0.02) και τελική έκβαση της νόσου (OS) (p=0.07) σε σχέση με τον τύπο της θεραπείας, με μικρότερο ενδεχόμενο υποτροπής (HR= 0.48, p=0.01) και θανάτου (HR= 0.37, p=0.004) για τους ΗΕR1 αρνητικούς ασθενείς σε σχέση με τους ΗΕR1 θετικούς στη θεραπεία Ε-CMF. Συμπεράσματα: Συσχέτιση HER1/ ΕGFR έκφρασης και HER2 υπερέκφρασης με αρνητικές ιστοπαθολογικές παραμέτρους. Ανάδειξη p53 έκφρασης και μεγάλου αριθμού θετικών λεμφαδένων ως ανεξάρτητων αρνητικών προγνωστικών παραμέτρων για DFS και OS. Διαφορετική επίδραση της HER1 έκφρασης στις δύο ομάδες θεραπείας με ανάδειξη της ως αρνητικού προγνωστικού δείκτη επί απουσίας ταξάνης (Taxol).