Διερεύνηση των επιπέδων των μεταλλοπρωτεϊνασών MMP-2 και MMP-9 σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη και έμφραγμα του μυοκαρδίου

Abstract

Plaque rupture, with the subsequent thrombus formation, is considered to be the major cause of acute coronary syndromes which range from unstable angina to acute myocardial infarction. Several pathophysiological factors implicate this process, including inflammation, rheological factors, circumferential wall stress and vasoconstriction, as well as degradation of atheromatic plaque elements. Matrix metalloproteinases are very important molecules in the process of vascular remodeling by regulating extracellular matrix degradation. Recently, more and more data have emerged regarding the role of metalloproteinase-2 (MMP-2) and metalloproteinase-9 (MMP-9) in the development of atheromatic plaque. It has been reported that the levels of metalloproteinases are elevated not only in the affected tissue but in the circulating blood as well. These data led us to the hypothesis that patients with degradated atheromatic plaques may have elevated serum levels of metalloproteinases. Therefore, we designed a prospective study to assess the levels of MMP-2 and MMP-9 in patients with unstable angina and acute myocardial infarction. Methods. Our study included 43 patients with acute coronary syndrome (20 with unstable angina, age 69,9±8,5 years and 23 with acute myocardial infarction, age 66,2±11,7 years). Using enzyme sandwich immunoassay (ELISA), we measured MMP-2 and MMP-9 levels in all patients and in 16 healthy controls (age 63,6±7,9 years). Patients’ MMP-2 and MMP-9 levels were measured at the admission and at the 1st, 3rd, 7th and 30th day. In contrast, only one basic measurement was made in the control group. Results. MMP-2 and MMP-9 levels were significantly elevated in all time frames compared to the control group. Patients with unstable angina had elevated MMP-2 levels in all time frames and a significant reduction of MMP-2 in the 30th day. On the contrary, MMP-9 levels remained elevated in all time frames. Patients with acute myocardial infarction had levels of both MMP-2 and MMP-9 in all time frames without significant differences. A meta-analysis of subgroups of patients who received statins, showed an augmented influence of statin therapy, with a significant reduction of MMP-9 in patients with unstable angina. The correlation of MMP-2 and MMP-9 with CRP levels showed no parallel course of these markers in both patient groups. Conclusions. Differences in the time course of MMP-2 and MMP-9 were observed in patients with acute coronary syndromes. These differences reflect the changes and the modification that take place in the molecular level during the process of atheromatic plaque degradation in the coronary vessels. The time course of CRP, the major inflammatory marker, differs from the time course of post-inflammatory markers such as matrix metalloproteinases.

Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας, με τον συνεπακόλουθο σχηματισμό θρόμβου, θεωρείται πλέον η κύρια αιτία των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων που εκτείνονται από την ασταθή στηθάγχη μέχρι το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Αρκετοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί εμπλέκονται στη διαδικασία της ρήξης της αθηρωματικής πλάκας, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής, αιμορρεολογικών παραγόντων, του περιμετρικού τοιχωματικού stress και της αγγειοσύσπασης, καθώς και της αποσταθεροποίησης των συστατικών της αθηρωματικής πλάκας. Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες είναι σημαντικά μόρια για την αγγειακή αναδιαμόρφωση ρυθμίζοντας την αποδόμηση του εξωκυττάριου δικτύου. Προσφάτως, ολοένα και περισσότερα στοιχεία ανακύπτουν σχετικά με το ρόλο των μεταλλοπρωτεϊνασών MMP-2 και MMP-9 στην εξέλιξη της αθηρωματικής πλάκας. Έχει αναφερθεί ότι η συγκέντρωση των μεταλλοπρωτεϊνασών αυξάνεται όχι μόνο στον προσβληθέντα ιστό, αλλά και στο περιφερικό αίμα. Αυτά τα δεδομένα μας οδήγησαν στην υπόθεση ότι ασθενείς με αποσταθεροποιημένες αθηρωματικές πλάκες, ίσως έχουν αυξημένα επίπεδα των μεταλλοπρωτεϊνασών στο περιφερικό αίμα. Συνεπώς, σχεδιάσαμε μια προοπτική μελέτη προσδιορισμού των επιπέδων των μεταλλοπρωτεϊνασών MMP-2 και MMP-9 σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη και οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. Μέθοδος. Η μελέτη συμπεριέλαβε 43 ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (20 με ασταθή στηθάγχη ηλικίας 69,9±8,5 έτη και 23 με οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου ηλικίας 66,2±11,7 έτη). Χρησιμοποιώντας την ανοσοϊστοχημική μέθοδο ELISA, μετρήσαμε τα επίπεδα των MMP-2 και MMP-9 σε όλους τους ασθενείς και σε 16 υγιείς μάρτυρες ηλικίας 63,6±7,9 έτη. Τα επίπεδα των MMP-2 και MMP-9 στους ασθενείς μετρήθηκαν στις εξής χρονικές στιγμές: στην εισαγωγή στο νοσοκομείο, την 1η, 3η, 7η και 30η ημέρα, ενώ στους μάρτυρες έγινε μια βασική μέτρηση. Αποτελέσματα. Τα επίπεδα των MMP-2 και MMP-9 σε όλες τις χρονικές στιγμές ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα από αυτά της ομάδας ελέγχου. Ασθενείς με ασταθή στηθάγχη παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα της MMP-2 σε όλες τις χρονικές στιγμές και σημαντική στατιστικά μείωση την 30η ημέρα, εν αντιθέσει με τα επίπεδα της MMP-9, τα οποία παρέμειναν σε υψηλά επίπεδα σε όλες τις μετρήσεις. Ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου παρουσίασαν αυξημένα επίπεδα τόσο της MMP-2 όσο και της MMP-9, σε όλες τις χρονικές στιγμές, χωρίς σημαντικές στατιστικά διαφορές. Μια μετα-ανάλυση υποομάδων ασθενών που έλαβαν στατίνη, απέδειξε μια αυξημένη επίδραση της στατίνης, με μείωση των επιπέδων της MMP-9, σε ασθενείς με ασταθή στηθάγχη. Η συσχέτιση της κινητικότητος των τιμών της MMP-2 και της MMP-9 με τις τιμές της CRP απέδειξε ότι δεν υπάρχει παράλληλη πορεία αυτών των δεικτών και στις δύο ομάδες ασθενών. Συμπεράσματα. Παρατηρήθηκαν διαφορές στην κινητικότητα των μεταλλοπρωτεϊνασών MMP-2 και MMP-9 σε ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα. Αυτές οι διαφορές αντικατοπτρίζουν τις αλλαγές και τις τροποποιήσεις που συμβαίνουν στο μοριακό επίπεδο κατά τη διαδικασία αποσταθεροποίησης αθηρωματικών πλακών σε στεφανιαία αγγεία. Η κινητικότητα του κύριου φλεγμονώδους δείκτου, της CRP, διαφέρει από την κινητικότητα των μεταφλεγμονωδών δεικτών, όπως οι μεταλλοπρωτεϊνάσε